【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了一类针对kras突变的具有喹唑啉杂环结构的抑制剂。本专利技术涉及喹唑啉杂环衍生物的结构和化学合成方法，该喹唑啉杂环衍生物主要作为kras突变小分子抑制剂用于治疗突变所引起的多种疾病，包括癌症，例如胰腺癌、结直肠癌以及肺癌。
技术介绍
1、kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(kristen rat sarcoma viral oncogenehomolog,kras)是一种定位于细胞膜内侧的膜结合蛋白，其作用类似于gtp酶的分子开关，通过结合二磷酸鸟苷(gdp)或三磷酸鸟苷(gtp)，分别使kras蛋白失活或激活，从而调节细胞内部的信号通路，参与到细胞的正常生命活动中；当kras发生突变导致编码蛋白异常时，突变蛋白将激活下游raf-mek-erk,pi3k-akt-mtor和ral-nf-kb等信号通路，使得细胞增殖，分化，存活等过度活化，进而导致肿瘤的发生和扩散。
2、作为ras致癌基因家族的一员，与nras和hras相比，kras的致癌突变占据整个ras致癌突变的85％，大约22％的癌症患者中存在kras突变，其中包括肺癌(17％)，结直肠癌(33％)和胰腺癌(61％)；kras的基因突变多发生在密码子12，13和61位上，在近四十年的研究中发现，kras作为gtp酶，其本身对gtp水解成gdp的能力比较弱，需要gtp酶激活蛋白(gap)的协助促进gtp快速水解成gdp，从而使kras进入非活化状态；错义突变通过改变kras蛋白结构上的关键氨基酸，影响了kras与gap的结合，从而阻碍了gtp和
3、kras突变在人类癌症中广泛流行，主要集中在胰腺癌、肺癌及结直肠癌，其中，kras在g12a，g12c，g12d，g12r，g12s，g12v，g13d，y96c，h95q，r68s，q61h和q99l中突变出现的比率较高，而在g12位上，g12c、g12d、g12v、g12s等突变则较为常见。但是，由于kras蛋白本身结构特点，表面上缺少合适的口袋用作药物作用靶点，因此长久以来，特异性针对kras的药物研究进展缓慢，仅在最近几年，针对单个12位甘氨酸(gly)突变，kras g12c由于12位半胱氨酸可作为共价结合锚点，与共价抑制剂形成强的特异性结合，因此针对g12c靶点的研究在近8年中取得了重大进展，目前如mrtx849,amg510等已经入二期或三期临床实验，并且取得了一定的抑制g12c的效果。但是针对kras g12d突变，目前小分子抑制剂的开发长期未现突破性进展，目前已知的kras g12d抑制剂如mrtx1133等活性较低，尚不能满足临床的需求。单独针对g12s或g12v的抑制剂报道则更为少见，并且，现有技术中更不存在能够同时抑制多种突变(特别是同时抑制g12c，g12d，g12s和g12v等多种突变)的小分子抑制剂。
4、前述现有技术化合物的结构如下：
5、
6、因此，目前迫切需要一种能够同时抑制多种突变(特别是同时抑制g12c、g12d、g12s和g12v等多种突变)的小分子抑制剂。
技术实现思路
1、一方面，本专利技术提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
2、
3、其中
4、环a选自取代的或未被取代的，饱和或者非饱和的c4-14含n环状，螺环或者桥环化合物，且环a至少另含有一个来自o，s或者n的杂原子；
5、l键选自键、氧、硫、-nh-、-(ch2)n-、-o(ch2)n-、-s(ch2)n-、-nh(ch2)n-、-(ch2)nnh-、-(ch2)no-、-(ch2)ns-、-(ch2)nc(＝o)-、-c(＝o)o(ch2)n-、-oc(＝o)(ch2)n-、、-(ch2)noc(＝o)-、-c(＝o)(ch2)n-、-c(＝o)nh(ch2)n-、-nhc(＝o)(ch2)n-；
6、n为1、2或3；
7、r2选自c6-10芳基、c5-9杂芳基、c6-10芳基-c1-6亚烷基、c5-9杂芳基-c1-6亚烷基，其中所述烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c2-4炔基、c2-4烯基、c1-4烷基氰基、c3-6环烷基、二-c1-6烷基氨基、c1-6卤代烷基、氨基酰基、c1-6烷基氨基酰基或二-c1-6烷基氨基酰基的取代基所取代；
8、r3选自氢、c6-10芳基、c5-9杂芳基、3至10元单环或双环的环烷基、3至10元单环或双环的杂环基、-n(r4)2、-nhc(-nh)nh2、-c(＝o)n(r4)2、-or4、-nr4c(＝o)-c6-10芳基、羧基。所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、3至6元杂环基、-n(r4)2、-(ch2)nn(r4)2、-(ch2)noc(＝o)n(r4)2、-c(＝o)n(r4)2、-nhc(＝nh)nh2、-nr4c(＝o)-c1-6烷基、-nr4c(＝o)-3至6元杂环基、-(ch2)nnhc(＝o)-c1-6烷基、-(ch2)nnhc(＝o)-3至6元杂环基、-oh、-cn、-no2、卤素、羧基、c5-9杂芳基-c(＝o)o-或c1-6卤代烷基的取代基所取代，进一步地，所述的烷基、杂环基、氨基任选的被一个或多个独立的c1-3烷基，c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基、-nh2、-oh、-och3、-cn、-no2、卤素、-cooh的取代基进一步取代；
9、r4选自氢、c1-3烷基、c1-3卤代烷基。
10、在一个具体的方案中，环a为任选取代的4-14元杂环基，其中优选地，环a结构如下所示：
11、
12、其中，x选自：键、-o-、-s-、-nh-、-n-与环融合、-(ch2)m-、-o(ch2)m-、-s(ch2)m-、-so2(ch2)m-、-nhso2nh(ch2)m-、-nh(ch2)m-、-nhc(＝o)(ch2)m-、-c(＝o)nh(ch2)m-；
13、每个r1都独立地选自氢，c1-6烷基、c1-6环烷基、-nh2、-oh、-cn、卤素、羧基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、-n(c1-3烷基)2、-(c1-6烷基)-oh、-oc(＝o)(c1-5烷基)、-oc(＝o)(c5-9杂芳基)、-(c1-3烷基)c(＝o)nh2、-(c1-3烷基)c(＝o)n(c1-3烷基)2、-nhc(＝o)(c1-3烷基)、-s(＝o)2nh(c1-3烷基)、3至6元杂环基，所述杂芳基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3环烷基、c1-3卤代烷基、-nh2、-oh、卤素、羧基、-c(＝o)n本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，环A选自
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，环A选自：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R2为任选被一个或多个R21取代的萘基，所述R21独立地选自：卤素(特别是氟、氯)、羟基、乙炔基、乙基；进一步更优选地，R2(连同其上的取代基)选自以下基团：
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R2选自以下基团：
6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，L选自氧、硫、-NH-；优选地，L选自氧、-NH-；更优选地，L为氧。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R3选自吡咯里嗪基甲基和C3-6环烷基-C1-6烷基-(优选环丙基甲基)，其任选地被一个或多个独立地选自-(CH2)n-N(
8.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病为癌症，例如胰腺癌、结直肠癌以及肺癌。
...【技术特征摘要】
1.式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，环a选自
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，环a选自：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，r2为任选被一个或多个r21取代的萘基，所述r21独立地选自：卤素(特别是氟、氯)、羟基、乙炔基、乙基；进一步更优选地，r2(连同其上的取代基)选自以下基团：
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，r2选自以下基团：
【专利技术属性】
技术研发人员：朱程刚，高凯，张朝春，杨铉，包丽茗，李诗语，徐良亮，
申请(专利权)人：深圳福沃药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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