【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成、药物合成领域，涉及一种合成手性含氮杂季碳哌嗪酮的方法；具体涉及一种高效的不对称催化合成手性含氮季碳哌嗪酮的方法。
技术介绍
1、手性杂环化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，其中哌嗪衍生物作为杂环化合物的重要组成部分，其在含氮杂环小分子药物中位列第三，具有独特的生理和药物活性，是药物分子中极为常见的结构单元，如含手性氮杂叔碳结构的抗焦虑药vestipitant、抗糖尿病药evogliptin以及含手性氮杂季碳结构的生物活性天然产物marcfortine b、malbrancheamide等。因此，手性哌嗪及其衍生物的合成吸引了化学家们的浓厚兴趣。
2、目前所报道的手性哌嗪衍生物的合成方法大多从手性的氨基酸衍生物出发，经历缩合关环、酰胺还原等步骤，往往存在着底物价格昂贵、合成路线繁琐等问题。不对称催化是构建手性物质最理想、最直接的手段之一，然而不对称催化构建哌嗪衍生物的方法却报道较少，且基本集中在手性氮杂叔碳中心的构建。
3、目前文献中通过不对称催化合成手性哌嗪类分子的方法包括：
4、默克公司科学家rossen在制备抗艾滋病药物indinavir的过程中发展了构建光学纯2-叔丁胺羰基哌嗪化合物的氢化方法。((a)rossen,k.；weissman,s.a.；sager,j.；reamer,r.a.；askin,d.；volante,r.p.；reider,p.j.tetrahedron lett.1995,36,6419；(b)pye,p.j.；rossen,k.；re
5、
6、利用烷基铵盐活化策略实现了铱催化的吡嗪盐的不对称氢化(huang,w.；liu,l.；wu,b.；feng,g.；wang,b.；zhou,y.org.lett.2016,18,3082)
7、
8、利用手性铱催化模式实现3,6-双亚烷基-2,1-二酮哌嗪衍生物的双不对称氢化反应(ge,y.；han,z.；wang,z.；ding,k.j.am.chem.soc.2019,141,8981.)
9、
10、由于位阻原因，相比较氮杂叔碳中心的构建，氮杂季碳的合成则更加困难。由于氢化反应中底物结构的限制，该方法无法制备含氮杂季碳哌嗪衍生物。另外，动力学拆分方法也难以实现该类分子的有效制备，因此很少有文献报道。
11、2011年，stoltz课题组利用手性钯催化的脱羧烯丙基化反应，首次实现了含氮杂季碳中心哌嗪衍生物的不对称催化合成。然而，该反应底物结构复杂，合成步骤繁琐，产物类型也仅局限于烯丙基取代的哌嗪类化合物。
12、
13、由此可见，目前手性哌嗪衍生物的不对称催化合成方法十分有限，且基本集中在氮杂叔碳中心的合成，而对于氮杂季碳中心的构建方法却鲜有报道，导致相关化合物的生物活性研究存在较大空白，是制约手性杂环药物创制的瓶颈问题之一。因此，发展高效且具有普适性的含氮杂季碳结构哌嗪类衍生物的不对称合成方法具有十分重要的应用价值和研究意义。
技术实现思路
1、哌嗪类衍生物广泛存在于药物分子以及生物活性天然产物中。然而，关于此类化合物的手性合成方法报道较少，尤其是含氮杂季碳中心的哌嗪酮衍生物的不对称催化构建方法更是少见，从而导致相关化合物的化学性质、生物活性研究存在较大空白。本专利技术提供了一种高效不对称催化合成手性含氮季碳哌嗪酮的方法，旨在解决含手性氮杂季碳中心哌嗪酮类衍生物的不对称催化合成难题；为手性含氮季碳哌嗪酮类分子的构建提供一种简单、高效、低成本的合成技术，为哌嗪类药物分子的开发提供技术支持和物质基础。
2、为实现上述专利技术目的，本专利技术的技术方案具体如下：
3、本专利技术涉及一种合成手性含氮杂季碳哌嗪酮的方法，在苯类溶剂中，1,2-二胺和2,3-二羰基酮酸酯在手性酸作用和加热条件下反应，得到手性含氮杂季碳哌嗪酮。该反应在氮气、氩气、空气中均可反应。部分非苯类溶剂也可以得到该产物，但产率或ee值有所下降，如：环己烷41％产率，61％ee；甲基叔丁醚只有7％的产率，ee未测。
4、作为一个实施方案，所述苯类溶剂包括甲苯、二甲苯、氯苯、苯中至少一种。进一步优选为甲苯。
5、作为一个实施方案，反应温度为70-110℃，反应时间为12-48小时。进一步优选为反应温度80-140℃，反应时间为14-48小时。
6、作为一个实施方案，所述手性酸为手性磷酸，包括r＝2,4,6-ipr3c6h2，2,3,4,1,6-(ch3)1c6或9-anthracenyl。r＝2,3,4,1,6-(ch3)1c6；r＝9-anthracenyl也能得到81％以上的ee值，但产率下降。其他取代基的手性磷酸ee值中等左右。另外催化剂的绝对构型可以是r构型或者s构型。
7、作为一个实施方案，1,2-二胺，2,3-二酮酸酯及手性磷酸的摩尔比为1:1.0:0.1-1:1.1:0.2。进一步优选为1:1.2:0.1。
8、作为一个实施方案，所述2,3-二羰基酮酸酯及其水合物结构为式1所示，所述的1,2-二胺如式2所示：
9、
10、其中，式1中，r、r’为芳基或烷基，或为含取代基的芳基或烷基；式2中，ar为芳香基团。
11、作为一个实施方案，ar为对甲氧基苯基、对乙基苯基或对甲基苯基；所述芳基包括苯基、萘取代基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吲哚基；所述烷基为c1-c16的烷基，所述取代基包括氰基、苯基、氯原子、三氟甲基、氟原子、溴原子、烷基、甲氧基、酯基或硝基。
12、作为一个实施方案，所述的2,3-二酮酸酯1可由1,3-二羰基化合物经过重氮化/氧化得到。
13、作为一个实施方案，所述的二芳基取代的1,2-二胺2可由1,2-二醛与芳香胺缩合/还原得到。
14、作为一个实施方案，tlc监测反应完全后，蒸出溶剂，得粗产品；随后用柱层析方法提纯，得目标产物。
15、与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
16、1)以往基本局限于含氮叔碳中心的构建，该方法实现了含氮季碳中心哌嗪类衍生物的构建，提供了结构丰富的新型手性骨架。
17、2)回避了过渡金属的使用，采用有机催化模式，降低成本的同时，反应过程不会造成重金属残留。
18、3)通过串联反应一锅合成了含氮季碳中心哌嗪类分子，反应高效快捷。
19、4)反应条件温和，操作简单，具有良好应用前景；故本专利技术具有较大的理论创新价值以及实际应用价值。
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1.一种合成手性含氮杂季碳哌嗪酮的方法，其特征在于，在苯类溶剂中，1,2-二胺和2,3-二羰基酮酸酯在手性酸作用和加热条件下反应，得到手性含氮杂季碳哌嗪酮。
2.根据权利要求1所述的合成手性含氮杂季碳哌嗪酮的方法，其特征在于，所述苯类溶剂包括甲苯、二甲苯、氯苯、苯中至少一种。
3.根据权利要求1所述的合成手性含氮杂季碳哌嗪酮的方法，其特征在于，反应温度为70-150℃，反应时间为12-48小时。
4.根据权利要求1所述的合成手性含氮杂季碳哌嗪酮的方法，其特征在于，所述手性酸为手性磷酸，包括R＝2,4,6-iPr3C6H2，2,3,4,5,6-(CH3)5C6或9-anthracenyl。
5.根据权利要求1所述的合成手性含氮杂季碳哌嗪酮的方法，其特征在于，所述1,2-二胺、2,3-二羰基酮酸酯及手性磷酸的摩尔比为1:1.0:0.1～1:1.5:0.2。
6.根据权利要求1所述的合成手性含氮杂季碳哌嗪酮的方法，其特征在于，所述2,3-二羰基酮酸酯及其水合物结构为式1所示，所述的1,2-二胺如式2所示：
7.根据
8.根据权利要求6所述的合成手性含氮杂季碳哌嗪酮的方法，其特征在于，所述1,2-二胺由1,2-二醛与芳香胺缩合/还原得到。
9.根据权利要求6所述的合成手性含氮杂季碳哌嗪酮的方法，其特征在于，所述2,3-二酮酸酯由1,3-二羰基化合物经过重氮化/氧化得到。
10.根据权利要求1所述的合成手性含氮杂季碳哌嗪酮的方法，其特征在于，TLC监测反应完全后，蒸出溶剂，得粗产品；随后用柱层析方法提纯，得目标产物。
...【技术特征摘要】
1.一种合成手性含氮杂季碳哌嗪酮的方法，其特征在于，在苯类溶剂中，1,2-二胺和2,3-二羰基酮酸酯在手性酸作用和加热条件下反应，得到手性含氮杂季碳哌嗪酮。
2.根据权利要求1所述的合成手性含氮杂季碳哌嗪酮的方法，其特征在于，所述苯类溶剂包括甲苯、二甲苯、氯苯、苯中至少一种。
3.根据权利要求1所述的合成手性含氮杂季碳哌嗪酮的方法，其特征在于，反应温度为70-150℃，反应时间为12-48小时。
4.根据权利要求1所述的合成手性含氮杂季碳哌嗪酮的方法，其特征在于，所述手性酸为手性磷酸，包括r＝2,4,6-ipr3c6h2，2,3,4,5,6-(ch3)5c6或9-anthracenyl。
5.根据权利要求1所述的合成手性含氮杂季碳哌嗪酮的方法，其特征在于，所述1,2-二胺、2,3-二羰基酮酸酯及手性磷酸的摩尔比为1:1.0:0.1～1:1.5:0.2。
6.根据权利要求1所述的合成手性含氮杂...
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