作为KRASG12C抑制剂的三环类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种式(I)所示的新型的三环类化合物或其药学上可接受的盐，含有它们的药物组合物以及其在制备预防和/或治疗针对KRAS G12C突变肿瘤药物中的应用。G12C突变肿瘤药物中的应用。G12C突变肿瘤药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
作为KRAS G12C抑制剂的三环类化合物及其应用
[0001]本专利技术要求2021年02月05日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110162783.3，专利技术名称为“作为KRAS G12C抑制剂的三环类化合物及其应用”的在先申请的优先权。上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本专利技术中。


[0002]本专利技术涉及一种新型的三环类化合物或其药学可接受的盐，含有它们的药物组合物以及作为KRAS G12C抑制剂在预防或治疗相关疾病中的用途。

技术介绍

[0003]Ras是首个被发现的人类原癌基因，其有三个家族成员:Hras、Kras和Nras(Barbacid M,Annu Rev Biochem,1987；56:779
‑
827)。RAS作为一类小G蛋白，具有GTP水解酶活性，定位于胞质膜内侧，通过与GTP/GDP的不同结合而调控其活性。当它与GTP结合时即被活化(开)，而当与GDP结合时则处于非活化状态(关)。RasGTP激酶在许多信号网络中是至关重要的，它们具有信号整合的作用并将信号传递至下游效应器，参与细胞运动、细胞骨架组装、囊泡以及核运输等生命活动，进而调控细胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命过程(Fernandez
‑
Medarde A,et al,Genes Cancer,2011；2(3):344
‑
58)。因此，RAS蛋白被视为细胞信号传递中的重要分子开关蛋白。
[0004]原癌基因Ras被激活以后就变成有致癌活性的癌基因。Ras基因激活的方式有三种:点突变、过表达、插入激活。其中，Ras基因被激活最常见的方式就是点突变，并主要通过点突变的方式而起致癌作用。目前已发现，151种不同的Ras点突变，主要集中在12、13位甘氨酸以及61位谷氨酰胺的突变(Prior IA,et al,Cancer Res 2012；72(10):2457
‑
67)。在上述突变中，G12点突变最为常见，G12突变在KRAS和Hras中占主导地位。在KRAS突变中，现已发现G12存在15种不同的点突变，包括G12A、G12D、G12F、G12K、G12N、G12S、G12V、G12Y、G12C、G12E、G12I、G12L、G12R、G12T和G12W。其中，G12D突变约占G12全部突变的41％，G12V约占28％，G12C约占14％(Hobbs GA,et al,Cancer Cell,2016；29(3):251
‑
3)。
[0005]Ras突变是促进多种癌症发生的一个重要原因，常出现在肿瘤发生早期。这些突变激活的RAS蛋白不受控制的细胞生长及增殖。据统计，Ras突变频率最高的5种癌症分别是胰腺导管腺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、肺癌和皮肤黑色素瘤，突变频率分别为97.7％、52.2％、42.6％、32.2％和29.1％(Albertini AF,et al,Bull Cancer,2017；104(7/8):662
‑
74)。值得注意的是，在这些Ras突变中，KRAS的突变频率明显高于其他两种突变。例如，在胰腺导管腺癌中，KRAS的突变率高达97.7％，而Nras和Hras则全部为0；而在结直肠癌中，52.2％的Ras突变率中KRAS突变率高达44.7％。在对非小细胞肺癌的研究中发现，Ras突变多发生于密码子12上，最常见的是G12C点突变，其次是G12V和G12D(Yoon YK,et al,Mol Carcinog 2010；49(4):353
‑
62)。
[0006]KRAS基因的激活突变与人类恶性肿瘤的发生发展及肿瘤的复发密切相关。遗传和生物化学研究证明，KRAS依赖性信号传导在调节多种癌细胞生长、增殖、侵袭和转移中具有
重要作用。在病人预后上，KRAS也被视为是一种标记物。在非小细胞肺癌患者中，KRAS突变患者相比KRAS野生型患者有更短的生存期，特别是含有G12C点突变的患者(Svaton M,et al,Anticancer Res,2016；36(3):1077
‑
82)。因此，科学界一直致力于寻找能够与特定突变KRAS蛋白结合的小分子，并抑制KRAS蛋白的活化和功能，进而阻止其下游信号通路的转导，最终起到抑制肿瘤生长的作用。
[0007]2013年，霍华德
·
休斯医学研究所Shokat课题小组在Nature杂志上最先报道了KRAS G12C小分子抑制剂(Ostrem J M,et al,Nature,2013,503(7477):548
‑
551)。这些抑制剂可以结合至KRAS蛋白分子开关Ⅱ区域下方的变构结合口袋，并与附近的Cys12形成共价结合，从而选择性抑制KRAS G12C的活化。基于上述研究，针对KRAS G12C分子开关Ⅱ区变构口袋，2016年Wellspring公司报道了一个新的KRAS G12C不可逆共价抑制剂ARS
‑
853，可以将KRAS蛋白固定在非活性的GDP结合构象，并对多种KRAS G12C突变阳性的肿瘤细胞具有选择性抑制活性(Patricelli M P,et al,Cancer Discov,2016,6(3):316
‑
329；Lito P,et al,Science,2016,351(6273):604
‑
608)。
[0008]目前，已试图鉴定作为KRAS G12C共价抑制剂的杂环化合物包括苯并嘧啶酮类、吡啶并嘧啶酮类以及四氢吡啶并嘧啶类等(WO2017/201161、WO2018/119183、WO2018/217651、WO2018/206539、WO2018/143315、WO2017/087528、WO2020/081282、WO/2020/178282)。上述化合物全部被描述为用于治疗肿瘤的KRAS抑制剂。鉴于庞大的肿瘤市场以及未被满足的市场需求，开发KRAS G12C抑制剂具有巨大的市场前景。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
[0010][0011][0012]其中，
[0013]R1选自任选被R
1a
取代的以下基团：C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基；
[0014]R2、R3独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH或任选被R
2a
取代的以下基团：NH2、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、4
‑
7元杂环基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基氧基、4
‑
7元杂环基氧基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基；
[0015]R
4a
、R
4b
选自H，或者R
4a
、R
4b...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1选自任选被R
1a
取代的以下基团：C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基；R2、R3独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH或任选被R
2a
取代的以下基团：NH2、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、4
‑
7元杂环基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基氧基、4
‑
7元杂环基氧基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基；R
4a
、R
4b
选自H，或者R
4a
、R
4b
共同形成＝O；R5选自Q选自C(＝O)、C(＝NR8)、NR9C(＝O)、S(＝O)2或NR9S(＝O)2；R8、R9独立地选自H、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、4
‑
7元杂环基、C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；当R5选自时，R6、R
7A
、R
7B
各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、羧基或任选被R
6a
取代的以下基团：C1‑
C6烷基、C3‑
C
10
环烷基、4
‑
10元杂环基，或者R6、R
7A
和它们相连的碳原子共同形成部分饱和的C5‑
C
10
环烃基或5
‑
10元杂环基，所述部分饱和的C5‑
C
10
环烃基或5
‑
10元杂环基任选被R
6a
取代；当R5选自时，R
7C
选自H或任选被R
6a
取代的以下基团：C1‑
C6烷基、C3‑
C
10
环烷基、4
‑
10元杂环基；R
10
选自C1‑
C3烷基；n选自0、1、2或3；L选自O、NH、CH2、C(＝O)、S(＝O)2或S(＝O)；R
11
选自任选被R
11a
取代的以下基团：C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基；每一个R
1a
、R
2a
、R
6a
、R
11a
独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、＝O或任选被R
b
取代的下列基团：C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、4
‑
10元杂环基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基氧基、4
‑
10元杂环基氧基、NH(C1‑
C6烷基)、S(O)2(C1‑
C6烷基)；每一个R
b
独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NH2、SH、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或4
‑
7元杂环基。2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自任选被R
1a
取代的以下基团：苯基、5
‑
10元杂芳基；优选地，R1选自任选被R
1a
取代的以下基团：苯基、吡啶基、苯并噻唑基。
3.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R<...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐锋，李桢，周峰，陈平，唐任宏，任晋生，
申请(专利权)人：江苏先声药业有限公司，
类型：发明
国别省市：