作为HPK1抑制剂的杂环类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其制备方法，以及作为HPK1抑制剂的用途。为HPK1抑制剂的用途。为HPK1抑制剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
作为HPK1抑制剂的杂环类化合物及其应用
[0001]本专利技术要求2021年12月17日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202111552237.7，专利技术名称为“作为HPK1抑制剂的杂环类化合物及其应用”的中国专利申请的优先权和权益。上述在先申请的全文通过援引整体并入本文中。


[0002]本专利技术涉及一种新型的杂环类化合物或其药学可接受的盐，含有它们的药物组合物以及作为HPK1抑制剂在预防或治疗相关疾病中的用途。

技术介绍

[0003]癌症的一个主要特征是具有免疫逃避能力。肿瘤细胞通过多种复杂机制抑制机体免疫系统对其识别和攻击。为解除这种免疫抑制设计了多项肿瘤免疫治疗的策略，包括干扰负调控效应T细胞功能的机制，例如PD1/PDL1免疫检查点抑制剂，通过阻断PD1和PDL1相互作用，在高表达PDL1的癌症细胞中解除对T淋巴细胞的免疫抑制，针对PD1或PDL1抑制剂抗体开发，在多种癌症类型中临床获益亦已得到证实。另外，阻断CD80/CD86同T细胞共抑制受体(CTLA
‑
4)间相互作用的治疗性抗体，能够促进各级淋巴组织内T细胞扩增。除了这些细胞表面相关蛋白，研究发现细胞内信号也参与免疫负调控，其中造血细胞内特异表达的HPK1(造血祖细胞激酶1，又称MAP4K1)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，主要参与细胞内免疫负调控。
[0004]研究发现人和小鼠细胞内HPK1失活常常伴随自身免疫疾病的发生，表明HPK1调控机体免疫耐受。比如，银屑病关节炎患者的外周单个核细胞(PBMC)以及系统性红斑狼疮患者的T细胞均发现HPK1表达下调(J Autoimmun 2011,37(3),180
‑
9)；小鼠模型实验发现HPK1缺失的小鼠更易发生自体免疫性脑膜炎(Nat Immunol 2007,8(1),84
‑
91)。体外研究证实，以抗原刺激来源于HPK1缺失的T和B淋巴细胞，有更强的激活效果(Cancer Immunol.Immunother.2010,59(3),419
‑
429)，表明HPK1负调控T和B淋巴细胞功能。此外，HPK1缺失的树突状细胞(DC细胞)表现出更有效的抗原递呈和T细胞激活特性，表明HPK1同样参与DC细胞的免疫调控。
[0005]T细胞受体(TCR)和B细胞受体(BCR)活化后，胞质HPK1被募集到细胞膜附近被激活，活化的HPK1磷酸化衔接蛋白SLP76或LAT，以此激活SLP76作为负调节蛋白14
‑3‑
3π的停靠位点，介导SLP76泛素化降解，最终导致TCR信号复合物的不稳定，从而下调TCR信号(J.Cell Biol.2011,195(5),839
‑
853)。研究还发现，HPK1可以被PGE2(前列腺素E2)以PKA依赖的方式激活，甚至也可能由肿瘤细胞表达的免疫抑制因子激活(Blood 2003,101(9),3687
‑
3689)。
[0006]同野生型相比，HPK1
‑
/
‑
小鼠对接种的同基因型肺癌肿瘤生长表现出较强的抑制生长作用。通过对T细胞移植小鼠模型的抗肿瘤免疫反应研究证实HPK
‑
/
‑
敲除的强抗肿瘤效应至少部分是T细胞依赖性的。而树突细胞在抗肿瘤活性上的贡献也通过来源于HPK1
‑
/
‑
缺陷的小鼠骨髓的DC细胞移植实验得以证实(J.Immunol.2009,182(10),6187
‑
61)。近来，研究
发现同野生型HPK转基因小鼠相比，催化酶失活的HPK1转基因小鼠同样能有效抑制胶质母细胞瘤GL261生长，以及能够增强抗PD1治疗MC38肿瘤的药效。因此，HPK1是一个潜在的抗肿瘤治疗靶点，开发针对HPK1激酶的小分子抑制剂无论作为单药还是联合其它免疫调控治疗策略在抗肿瘤治疗上的效果值得期待。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
[0008][0009]其中，
[0010]X1选自N或CR1，R1选自H、卤素、CN、SH、NH2、C1‑
C
10
烷基、C1‑
C
10
烷氧基、C3‑
C
10
环烷基、C3‑
C
10
环烷基氧基、4
‑
7元杂环基、4
‑
7元杂环基氧基或每一个R
1a
相同或不同，所述R
1a
独立地选自C1‑
C
10
烷基、C3‑
C
10
环烷基或4
‑
7元杂环基，所述SH、NH2、C1‑
C
10
烷基、C1‑
C
10
烷氧基、C3‑
C
10
环烷基、C3‑
C
10
环烷基氧基、4
‑
7元杂环基或4
‑
7元杂环基氧基任选被R
1b
取代；
[0011]X2选自N或CR2，R2选自H、卤素、CN、SH、NH2、C1‑
C
10
烷基、C1‑
C
10
烷氧基、C3‑
C
10
环烷基、C3‑
C
10
环烷基氧基、4
‑
7元杂环基或4
‑
7元杂环基氧基，所述SH、NH2、C1‑
C
10
烷基、C1‑
C
10
烷氧基、C3‑
C
10
环烷基、C3‑
C
10
环烷基氧基、4
‑
7元杂环基或4
‑
7元杂环基氧基任选被R
2b
取代；
[0012]或者，X1、X2相连共同形成4
‑
14元杂环基或5
‑
6元杂芳基，所述4
‑
14元杂环基或5
‑
6元杂芳基任选被R
2b
取代；当X1、X2不成环时，X1、X2仅以双键相连，当X1、X2成环时，X1、X2以单键或双键相连；
[0013]R3、R4各自独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或4
‑
7元杂环基，所述OH、NH2、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或4
‑
7元杂环基任选被R
3b
取代；
[0014]R5选自OH或NH2，所述OH或NH2任选被R
5b
取代；且当R5选自任选被R
5b
取代的NH2时，X1、X2相连共同形成4
‑
14元杂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中，X1选自N或CR1，R1选自H、卤素、CN、SH、NH2、C1‑
C
10
烷基、C1‑
C
10
烷氧基、C3‑
C
10
环烷基、C3‑
C
10
环烷基氧基、4
‑
7元杂环基、4
‑
7元杂环基氧基或每一个R
1a
相同或不同，所述R
1a
独立地选自C1‑
C
10
烷基、C3‑
C
10
环烷基或4
‑
7元杂环基，所述SH、NH2、C1‑
C
10
烷基、C1‑
C
10
烷氧基、C3‑
C
10
环烷基、C3‑
C
10
环烷基氧基、4
‑
7元杂环基或4
‑
7元杂环基氧基任选被R
1b
取代，X2选自N或CR2，R2选自H、卤素、CN、SH、NH2、C1‑
C
10
烷基、C1‑
C
10
烷氧基、C3‑
C
10
环烷基、C3‑
C
10
环烷基氧基、4
‑
7元杂环基或4
‑
7元杂环基氧基，所述SH、NH2、C1‑
C
10
烷基、C1‑
C
10
烷氧基、C3‑
C
10
环烷基、C3‑
C
10
环烷基氧基、4
‑
7元杂环基或4
‑
7元杂环基氧基任选被R
2b
取代；或者，X1、X2相连共同形成4
‑
14元杂环基或5
‑
6元杂芳基，所述4
‑
14元杂环基或5
‑
6元杂芳基任选被R
2b
取代；当X1、X2不成环时，X1、X2仅以双键相连，当X1、X2成环时，X1、X2以单键或双键相连；R3、R4各自独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或4
‑
7元杂环基，所述OH、NH2、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或4
‑
7元杂环基任选被R
3b
取代；R5选自OH或NH2，所述OH或NH2任选被R
5b
取代，所述OH或NH2任选被R
5b
取代；且当R5选自任选被R
5b
取代的NH2时，X1、X2相连共同形成4
‑
14元杂环基或5
‑
6元杂芳基，所述4
‑
14元杂环基或5
‑
6元杂芳基任选被R
2b
取代，或者，X1选自CR1，R1选自SH或每一个R
1a
相同或不同，所述R
1a
独立地选自C1‑
C
10
烷基、C3‑
C
10
环烷基或4
‑
7元杂环基，所述SH任选被R
1b
取代，X2选自N；X3、X4选自以下情况中的任一种：1)X3选自N或CR6，X4选自N或CR7，X3、X4以双键相连，R6、R7各自独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或4
‑
7元杂环基，所述OH、NH2、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或4
‑
7元杂环基任选被R
6b
取代；或者，2)X3、X4二者之一选自C(＝O)，另一者选自NR8，X3、X4以单键相连，所述R8选自H、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或4
‑
7元杂环基，所述C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或4
‑
7元杂环基任选被R
8b
取代；或者，3)X3、X4相连共...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡治隆，刘力锋，唐锋，周峰，唐任宏，任晋生，
申请(专利权)人：江苏先声药业有限公司，
类型：发明
国别省市：