(+)-水鬼蕉碱制备中的中间体及其应用制造技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，涉及(+)

【技术实现步骤摘要】
(+)
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水鬼蕉碱制备中的中间体及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，涉及(+)
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水鬼蕉碱或其类似物制备中的中间体及其应用，具体涉及石蒜科天然产物(+)
‑
水鬼蕉碱或其类似物的制备中的中间体及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术介绍

[0002]水鬼蕉(Hymenocallis littoralis)为石蒜科水鬼蕉属多年生草本植物，据《中华本草》中记载，水鬼蕉其性温、味辛，多以叶及鳞茎入药，水鬼蕉具有抗肿瘤、抗病毒、消肿止痛，舒筋活血的作用。主要用于风湿性关节痛、跌打肿痛、痈疽疮肿、痔疮等。水鬼蕉中抗肿瘤生物活性最好的成分之一是水鬼蕉碱。
[0003]1993年Pettit课题组首次发现水鬼蕉碱具有明显的体外抗肿瘤活性、且对正常DNA细胞无影响。2005年Kekre课题组研究发现水鬼蕉碱可诱导Jurkat细胞凋亡。2007年Griffin课题组发现水鬼蕉碱能引起淋巴瘤细胞凋亡，该组随后在2011年发现水鬼蕉碱能诱导人结肠癌细胞凋亡。
[0004][0005]在结构上，这类化合物骨架为异喹诺酮环结构，同时具有六个连续手性中心，且具有多样的生物活性，引起了众多的化学家、生物学家、病理学家的极大兴趣。具有里程碑意义的成就包括：Danishefsky于1989年首次合成外消旋水鬼蕉碱，以及Hudlicky于1995年首次不对称合成该化合物。2002年Hyojin Ko，Sanghee Kim小组报道了对(+)
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水鬼蕉碱的立体选择性合成。他们通过Claisen重排以及Bischler
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Napieralski反应完成(+)
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水鬼蕉碱的全合成；2009年Robert Madsen课题组通过锌催化的串联反应再通过Overman重排闭合B环的方式完成了全合成；2013年Ken
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ichi Sato小组从D
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葡萄糖出发立体选择性全合成(+)
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水鬼蕉碱，其特征是分子内的Henry反应以及格氏试剂加成反应作为关键反应；2017年Lucas W.Hernandez，Jola Pospech小组报道了对(+)
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水鬼蕉碱的立体选择性合成。他们的策略是通过将苯看作1，3，5
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环己三烯，开发了苯的去芳构化碳
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胺化反应，最终合成(+)
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水鬼蕉碱。
[0006]在(+)
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水鬼蕉碱或其类似物的制备中会产生多种不同的中间体，现有技术中并没有关于所述中间体的相关研究报道。

技术实现思路

[0007]为了克服现有技术的缺陷，本专利技术提供(+)
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水鬼蕉碱或其类似物制备中的中间体及其应用，尤其是在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0008]本专利技术通过如下技术方案实现：
[0009]本专利技术提供如下化合物或其药学上可接受的盐：
[0010][0011]其中，R1为氢、羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、5
‑
10元芳基或杂芳基，所述杂芳基含1
‑
3个N、O或S的杂原子；
[0012]R2为硝基、氨基、甲酸乙酯或乙酸乙酯取代的氨基；
[0013]R3为羟基或OAc；
[0014]进一步地，R1为氢、羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基；
[0015]R2为硝基、氨基、甲酸乙酯取代的氨基；
[0016]R3为羟基或OAc；
[0017]进一步地，本专利技术提供了如下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
[0018][0019][0020]其中，R1为氢、羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、C1
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C6烷基、C1
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C6烷氧基、5
‑
10元芳基或杂芳基，所述杂芳基含1
‑
3个N、O或S的杂原子。
[0021]本专利技术提供了如上化合物或其药学上可接受的盐的制备方法：
[0022](1)化合物与硝基甲烷在溶剂中，于碱存在条件下发生分子间Henry反应得粗产物，然后用二氯甲烷溶解粗产物，于碱存在下滴加甲磺酰氯，发生消除反应得化合物3；
[0023](2)溴代胡椒环型化合物与正丁基锂以无水四氢呋喃为溶剂反应，然后加入溶于无水四氢呋喃的化合物3，发生Michael加成反应得化合物5；
[0024](3)化合物5在溶剂中，于盐酸存在条件下发生脱TBS反应得粗产物，然后用乙酸乙酯溶解粗产物，于1,1,1
‑
三乙酰氧基
‑
1,1
‑
二氢
‑
1,2
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苯碘酰
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3(1H)
‑
酮存在下发生Dess
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martin氧化反应得化合物6；
[0025](4)化合物6以甲醇为溶剂，于碱存在条件下发生分子内Henry反应得化合物7；
[0026](5)化合物7在溶剂中，于盐酸、锌粉存在条件下发生硝基还原反应得化合物8；
[0027](6)化合物8与酰化试剂在溶剂中，于碳酸氢钠存在条件下发生酰胺化反应得化合物9；
[0028](7)化合物9与乙酸酐以吡啶为溶剂，于4
‑
二甲氨基吡啶存在条件下发生乙酰化反应得化合物10；
[0029](8)化合物10以无水二氯甲烷为溶剂，于4
‑
二甲氨基吡啶、三氟甲磺酸酐存在条件下发生Bischler
‑
Napieralski环化反应得成环粗产物，然后用四氢呋喃溶解粗产物，于盐酸存在下发生水解反应得内酰胺产物11；
[0030](9)化合物11于碱存在下发生脱乙酰基反应得化合物12。
[0031]进一步地，化合物12在N，N
‑
二甲基甲酰胺中，于氯化锂存在条件下发生去甲基反应，萃取后得粗品，粗品溶于溶剂中，于氢气、乙酸、钯类催化剂存在条件下发生氢化反应得目标化合物；
[0032]或化合物12直接溶于溶剂中，于氢气、乙酸、钯类催化剂存在条件下发生氢化反应得目标化合物。
[0033][0034]上述步骤(1)中，Henry反应阶段，所述的溶剂为甲醇、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种或几种，优选为甲醇；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碱性三氧化二铝或1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯中的一种或几种，优选为碳酸钾；化合物1与硝基甲烷的摩尔比为1：10
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15，化合物2与碱的摩尔比为1：0.5
‑
2；反应温度为室温，反应时间为2
‑
4小时。
[0035]上述步骤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如下化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为氢、羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、C1
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C6烷基、C1
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C6烷氧基、5
‑
10元芳基或杂芳基，所述杂芳基含1
‑
3个N、O或S的杂原子；R2为硝基、氨基、甲酸乙酯或乙酸乙酯取代的氨基；R3为羟基或OAc。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为氢、羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基；R2为硝基、氨基、甲酸乙酯取代的氨基；R3为羟基或OAc。3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐：合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1为权利要求1或2所述的含义。4.如下的化合物或其药学上可接受的盐：
5.权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：6.权利要求5所述的制备方法，其特征在于：(1)化合物2与硝基甲烷在溶剂中，于碱存在条件下发生分子间Henry反应得粗产物，然后用二氯甲烷溶解粗产物，于碱存在下滴加甲磺酰氯，发生消除反应得化合物3；
(2)溴代胡椒环型化合物4与正丁基锂以无水四氢呋喃为溶剂反应，然后加入溶于无水四氢呋喃的化合物3，发生Michael加成反应得化合物5；(3)化合物5在溶剂中，于盐酸存在条件下发生脱TBS反应得粗产物，然后用乙酸乙酯溶解粗产物，于1,1,1
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三乙酰氧基
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1,1
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二氢

【专利技术属性】
技术研发人员：刘丹丹，卿晨，周宏宇，梁蕾蕾，丁凡，李来伟，
申请(专利权)人：昆明医科大学，
类型：发明
国别省市：