烷基取代那可丁衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及医药技术领域的技术领域，具体的更涉及烷基取代那可丁衍生物及其制备方法与应用，烷基取代那可丁衍生物，结构通式如通式1所示：其中，R1基团选自烷基、氮杂烷基、环烷基、桥环烷基，氧杂环烷基、氮杂环烷基、环烷甲基、氧杂环烷甲基、氮杂环烷甲基；R2基团选自氧甲酰基或烷基，本发明专利技术合成那可丁衍生物具有抗肿瘤活性。肿瘤活性。

【技术实现步骤摘要】
烷基取代那可丁衍生物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及医药
的
，具体的更涉及烷基取代那可丁衍生物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]环境污染以及人类生活方式的改变，导致恶性肿瘤的发病率成年上升，严重威胁着人类健康。世界卫生组织公布的最新统计数据显示，2020年全球恶性肿瘤新增病例为1929万例，新增死亡病例为996万例，死亡率高达50％；而我国癌症新增病例为457万例，死亡病例为300万例，均位居全球首位。
[0003]小分子化学药物是对抗恶性肿瘤的主要手段，临床上常用的抗肿瘤药物主要包括细胞毒药物和靶向药物两种。然而细胞毒药物，通常表现出较强的毒副作用，严重影响了恶性肿瘤患者的生存质量。靶向药物，则表现出日益增加的耐药性，成为其临床应用的瓶颈。因此亟需发展高效低毒，治疗指数高的抗肿瘤药物，来应对这一挑战。
[0004]那可丁(Noscapine)是来源于罂粟的苯酞四氢异喹啉类生物碱，结构简单，含量丰富，价格低廉，最早作为非处方镇咳药在临床上广泛使用，可口服给药。1998年被发现对各种恶性肿瘤细胞，如肺癌和结肠癌细胞等，表现出中等的抑制活性。其作用机制通常被认为是微管蛋白抑制剂，通过与微管蛋白相结合，干扰微管动态平衡，致使肿瘤细胞停滞于有丝分裂G2/M期而凋亡，产生抗肿瘤作用。然而，作为微管蛋白抑制剂，那可丁却并没有表现出明显的毒副作用，反而可有效克服临床上此类抗肿瘤药物广泛存在的耐药性，并可透过血脑屏障，用于脑部神经胶质瘤的治疗，代表着一个极具开发前景的抗肿瘤药物先导物。
[0005]研究表明，9
′‑
位是那可丁结构改造的主要位点之一。该位点取代基变化对那可丁抗肿瘤活性具有较大影响。有鉴于此，以发散性思维为导向，从9
′‑
Br
‑
N
‑
Boc那可丁出发，利用光镍协同催化还原偶联反应，我们制备一系列9
′‑
位烷基取代那可丁衍生物。大部分该类衍生物，都表现出较那可丁更高的抗肿瘤活性，有望开发为高效低毒的抗肿瘤药物。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于克服现有技术存在的不足，本专利技术的第一个方面提供了烷基取代那可丁衍生物，结构通式如通式1所示：
[0007][0008]其中，R1基团选自烷基、氮杂烷基、环烷基、桥环烷基，氧杂环烷基、氮杂环烷基、环
烷甲基、氧杂环烷甲基、氮杂环烷甲基；
[0009]R2基团选自氧甲酰基或烷基。
[0010]作为一种优选的技术方案，本专利技术中所述R1基团和R2基团中的烷基分别独立的选自C2
‑
C8烷基或C2
‑
C8氘代烷基。
[0011]作为一种优选的技术方案，本专利技术中所述氮杂烷基选自C2
‑
C8氮杂烷基或C2
‑
C8氘代氮杂烷基。
[0012]作为一种优选的技术方案，本专利技术中所述环烷基选自C3
‑
C10环烷基或C3
‑
C10氘代环烷基；所述桥环烷基选自C5
‑
C12桥环烷基或C5
‑
C12氘代桥环烷基。
[0013]作为一种优选的技术方案，本专利技术中所述氧杂环烷基选自C3
‑
C7氧杂环烷基或C3
‑
C7氘代氧杂环烷基。
[0014]作为一种优选的技术方案，本专利技术中所述氮杂环烷基选自C3
‑
C7氮杂环烷基或C3
‑
C7氘代氮杂环烷基；所述环烷基甲基中的环烷基为C3
‑
C10环烷基或C3
‑
C10氘代环烷基；所述氧杂环烷基甲基中的氧杂环烷基为C3
‑
C7氧杂环烷基或C3
‑
C7氘代氧杂环烷基；所述氮杂环烷基甲基中的氮杂环烷基为C3
‑
C7氮杂环烷基或C3
‑
C7氘代氮杂环烷基。
[0015]作为一种优选的技术方案，本专利技术中所述氧甲酰基为烷氧甲酰基。
[0016]作为一种优选的技术方案，本专利技术中所述的烷基取代那可丁衍生物，通式1的结构选自表1中序号S1
‑
S29中的至少一种；
[0017]表1
[0018][0019][0020][0021][0022][0023][0024]本专利技术的第二个方面提供了一种所述的烷基取代那可丁衍生物的应用，应用于肿瘤相关的疾病。
[0025]本专利技术的第三个方面提供了一种所述的烷基取代那可丁衍生物的制备方法，步骤至少包括：
[0026]步骤(1)：那可丁在氢溴酸和液溴条件下，得到9
‑
溴那可丁I，经氧化脱甲基反应得中间体II，进一步在碱性条件下引入Boc基团，得中间体III；
[0027]步骤(2)：中间体III与烷基溴化物在光镍协同催化下，发生还原偶联，即得。
[0028]作为一种优选的技术方案，本专利技术中所述的烷基取代那可丁衍生物的制备方法，还包括步骤(3)：将化合物S15在酸性条件下反应得S29。
[0029]本专利技术有益效果：本专利技术通过基于光镍协同催化还原偶联策略的半合成方法，合成了一系列那可丁9
′
位烷基取代衍生物。这些衍生物对各种恶性血液瘤和恶性实体瘤细胞
均显示出抑制活性，可用于制备高效且低毒的抗肿瘤治疗药物。
具体实施方式
[0030]下面结合实施例对本专利技术的技术方案进行详细描述，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。本专利技术所用试剂和原料均市售可得。
[0031]本专利技术的第一个方面提供了烷基取代那可丁衍生物，结构通式如通式1所示：
[0032][0033]其中，R1基团选自烷基、氮杂烷基、环烷基、桥环烷基，氧杂环烷基、氮杂环烷基、环烷甲基、氧杂环烷甲基、氮杂环烷甲基；
[0034]R2基团选自氧甲酰基或烷基。
[0035]在一些实施方式中，所述R1基团和R2基团中的烷基分别独立的选自C2
‑
C8烷基或C2
‑
C8氘代烷基。
[0036]在一些实施方式中，所述氮杂烷基选自C2
‑
C8氮杂烷基或C2
‑
C8氘代氮杂烷基。
[0037]在一些实施方式中，所述环烷基选自C3
‑
C10环烷基或C3
‑
C10氘代环烷基；所述桥环烷基选自C5
‑
C12桥环烷基或C5
‑
C12氘代桥环烷基。
[0038]在一些实施方式中，所述氧杂环烷基选自C3
‑
C7氧杂环烷基或C3
‑
C7氘代氧杂环烷基。
[0039]在一些实施方式中，所述氮杂环烷基选自C3
‑
C7氮杂环烷基或C3...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.烷基取代那可丁衍生物，其特征在于，结构通式如通式1所示：其中，R1基团选自烷基、氮杂烷基、环烷基、桥环烷基，氧杂环烷基、氮杂环烷基、环烷甲基、氧杂环烷甲基、氮杂环烷甲基；R2基团选自氧甲酰基或烷基。2.如权利要求1所述的烷基取代那可丁衍生物，其特征在于，所述R1基团和R2基团中的烷基分别独立的选自C2
‑
C8烷基或C2
‑
C8氘代烷基。3.如权利要求1所述的烷基取代那可丁衍生物，其特征在于，所述氮杂烷基选自C2
‑
C8氮杂烷基或C2
‑
C8氘代氮杂烷基。4.如权利要求1所述的烷基取代那可丁衍生物，其特征在于，所述环烷基选自C3
‑
C10环烷基或C3
‑
C10氘代环烷基；所述桥环烷基选自C5
‑
C12桥环烷基或C5
‑
C12氘代桥环烷基。5.如权利要求1所述的烷基取代那可丁衍生物，其特征在于，所述氧杂环烷基选自C3
‑
C7氧杂环烷基或C3
‑
C7氘代氧杂环烷基。6.如权利要求1所述的烷基取代那可丁衍生物，其特征在于，所述氮杂环烷基选自C3
‑
C7氮杂环烷基或C3
‑
C7氘代氮杂环烷基；所述环烷基甲基中的环烷基为C3
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张永强，王卫，阴倩倩，刘传绪，郭佳琪，罗婷，
申请(专利权)人：上海科技大学，
类型：发明
国别省市：