(+)-水鬼蕉碱的合成方法及其应用技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，涉及(+)

【技术实现步骤摘要】
(+)
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水鬼蕉碱的合成方法及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，涉及(+)
‑
水鬼蕉碱的合成方法及其应用，具体涉及石蒜科天然产物(+)
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水鬼蕉碱及其类似物的合成方法及其应用。

技术介绍

[0002]水鬼蕉(Hymenocallis littoralis)为石蒜科水鬼蕉属多年生草本植物，据《中华本草》中记载，水鬼蕉其性温、味辛，多以叶及鳞茎入药，水鬼蕉具有抗肿瘤、抗病毒、消肿止痛，舒筋活血的作用。主要用于风湿性关节痛、跌打肿痛、痈疽疮肿、痔疮等。水鬼蕉中抗肿瘤生物活性最好的成分之一是水鬼蕉碱。
[0003]1993年Pettit课题组首次发现水鬼蕉碱具有明显的体外抗肿瘤活性、且对正常DNA细胞无影响。2005年Kekre课题组研究发现水鬼蕉碱可诱导Jurkat细胞凋亡。2007年Griffin课题组发现水鬼蕉碱能引起淋巴瘤细胞凋亡，该组随后在2011年发现水鬼蕉碱能诱导人结肠癌细胞凋亡。
[0004][0005]在结构上，这类化合物骨架为异喹诺酮环结构，同时具有六个连续手性中心，且具有多样的生物活性，引起了众多的化学家、生物学家、病理学家的极大兴趣。具有里程碑意义的成就包括：Danishefsky于1989年首次合成外消旋水鬼蕉碱，以及Hudlicky于1995年首次不对称合成该化合物。2002年Hyojin Ko，Sanghee Kim小组报道了对(+)
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水鬼蕉碱的立体选择性合成。他们通过Claisen重排以及Bischler
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Napieralski反应完成(+)
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水鬼蕉碱的全合成；2009年Robert Madsen课题组通过锌催化的串联反应再通过Overman重排闭合B环的方式完成了全合成；2013年Ken
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ichi Sato小组从D
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葡萄糖出发立体选择性全合成(+)
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水鬼蕉碱，其特征是分子内的Henry反应以及格氏试剂加成反应作为关键反应；2017年Lucas W.Hernandez，Jola Pospech小组报道了对(+)
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水鬼蕉碱的立体选择性合成。他们的策略是通过将苯看作1，3，5
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环己三烯，开发了苯的去芳构化碳
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胺化反应，最终合成(+)
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水鬼蕉碱。
[0006]尽管现有技术已完成(+)
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水鬼蕉碱的合成，但是仍存在不足：一是总产率低；二是仅能制备出毫克级别的(+)
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水鬼蕉碱，限制了(+)
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水鬼蕉碱的研究和使用。因此，开发高效、易于规模化生产的实用合成方法，对促进(+)
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水鬼蕉碱及其类似物的应用发展十分必要。

技术实现思路

[0007]为了克服现有技术的缺陷，本专利技术提供一种(+)
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水鬼蕉碱的合成方法。该方法操作方便，路线简洁，收率较高，所采用的试剂均为常用试剂，价廉易得，可以大规模的生产，实现克级制备。
[0008]本专利技术通过如下技术方案实现：
[0009]本专利技术提供一种(+)
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水鬼蕉碱的合成方法，以化合物2为原料，经过Henry反应、Michael加成反应、Dess
‑
martin氧化反应、Bischler
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Napieralski环化反应等制备得到。
[0010][0011]所述的(+)
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水鬼蕉碱的结构式如式I所示：
[0012][0013]其中，R1为氢或羟基；
[0014]反应流程如下：
[0015][0016][0017]其中，R1为氢或羟基；
[0018]R2为氢、羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、5
‑
10元芳基或杂芳基，所述杂芳基含有1
‑
3个N、O或S的杂原子。
[0019]所述的合成方法包括如下步骤：
[0020](1)化合物2与硝基甲烷在溶剂中，于碱存在条件下发生分子间Henry反应得粗产物，然后用二氯甲烷溶解粗产物，于碱存在下滴加甲磺酰氯，发生消除反应得化合物3；
[0021](2)溴代胡椒环型化合物4与正丁基锂以无水四氢呋喃为溶剂反应，然后加入溶于无水四氢呋喃的化合物3，发生Michael加成反应得化合物5；
[0022](3)化合物5在溶剂中，于盐酸存在条件下发生脱TBS反应得粗产物，然后用乙酸乙酯溶解粗产物，于1,1,1
‑
三乙酰氧基
‑
1,1
‑
二氢
‑
1,2
‑
苯碘酰
‑
3(1H)
‑
酮存在下发生Dess
‑
martin氧化反应得化合物6；
[0023](4)化合物6以甲醇为溶剂，于碱存在条件下发生分子内Henry反应得化合物7；
[0024](5)化合物7在溶剂中，于盐酸、锌粉存在条件下发生硝基还原反应得化合物8；
[0025](6)化合物8与酰化试剂在溶剂中，于碳酸氢钠存在条件下发生酰胺化反应得化合物9；
[0026](7)化合物9与乙酸酐以吡啶为溶剂，于4
‑
二甲氨基吡啶存在条件下发生乙酰化反应得化合物10；
[0027](8)化合物10以无水二氯甲烷为溶剂，于4
‑
二甲氨基吡啶、三氟甲磺酸酐存在条件下发生Bischler
‑
Napieralski环化反应得成环粗产物，然后用四氢呋喃溶解粗产物，于盐酸存在下发生水解反应得内酰胺产物11；
[0028](9)化合物11于碱存在下发生脱乙酰基反应得化合物12；
[0029](10)化合物12在N，N
‑
二甲基甲酰胺中，于氯化锂存在条件下发生去甲基反应，萃取后得粗品，粗品溶于溶剂中，于氢气、乙酸、钯类催化剂存在条件下发生氢化反应得目标化合物；
[0030]或化合物12直接溶于溶剂中，于氢气、乙酸、钯类催化剂存在条件下发生氢化反应得目标化合物。
[0031]进一步地，
[0032]上述步骤(1)中，Henry反应阶段，所述的溶剂为甲醇、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种或几种，优选为甲醇；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碱性三氧化二铝或1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯中的一种或几种，优选为碳酸钾；化合物2与硝基甲烷的摩尔比为1：10
‑
15，化合物2与碱的摩尔比为1：0.5
‑
2；反应温度为室温，反应时间为2
‑
4小时。
[0033]上述步骤(1)中，消除反应阶段，所述的碱为碳酸钾、三乙胺、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(+)
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水鬼蕉碱的合成方法，其特征在于，以化合物2为原料，经过Henry反应、Michael加成反应、Dess
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Martin氧化反应、Bischler
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Napieralski环化反应制备得到；所述的(+)
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水鬼蕉碱的结构式如式I所示：其中，R1为氢或羟基。2.权利要求1所述的(+)
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水鬼蕉碱的合成方法，其特征在于，反应流程为：其中，R1为氢或羟基；R2为氢、羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、5
‑
10元芳基或杂芳基，所述杂芳基含有1
‑
3个N、O或S的杂原子。3.权利要求2所述的(+)
‑
水鬼蕉碱的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)化合物2与硝基甲烷在溶剂中，于碱存在条件下发生分子间Henry反应得粗产物，然后用二氯甲烷溶解粗产物，于碱存在下滴加甲磺酰氯，发生消除反应得化合物3；(2)溴代胡椒环型化合物4与正丁基锂以无水四氢呋喃为溶剂反应，然后加入溶于无水四氢呋喃的化合物3，发生Michael加成反应得化合物5；(3)化合物5在溶剂中，于盐酸存在条件下发生脱TBS反应得粗产物，然后用乙酸乙酯溶解粗产物，于1,1,1
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三乙酰氧基
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1,1
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二氢
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1,2
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苯碘酰
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3(1H)
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酮存在下发生Dess
‑
martin氧化反应得化合物6；(4)化合物6以甲醇为溶剂，于碱存在条件下发生分子内Henry反应得化合物7；(5)化合物7在溶剂中，于盐酸、锌粉存在条件下发生硝基还原反应得化合物8；
(6)化合物8与酰化试剂在溶剂中，于碳酸氢钠存在条件下发生酰胺化反应得化合物9；(7)化合物9与乙酸酐以吡啶为溶剂，于4
‑
二甲氨基吡啶存在条件下发生乙酰化反应得化合物10；(8)化合物10以无水二氯甲烷为溶剂，于4
‑
二甲氨基吡啶、三氟甲磺酸酐存在条件下发生Bischler
‑
Napieralski环化反应得成环粗产物，然后用四氢呋喃溶解粗产物，于盐酸存在下发生水解反应得内酰胺产物11；(9)化合物11于碱存在下发生脱乙酰基反应得化合物12；(10)化合物12在N，N
‑
二甲基甲酰胺中，于氯化锂存在条件下发生去甲基反应，萃取后得粗品，粗品溶于溶剂中，于氢气、乙酸、钯类催化剂存在条件下发生氢化反应得目标化合物；或化合物12直接溶于溶剂中，于氢气、乙酸、钯类催化剂存在条件下发生氢化反应得目标化合物。4.权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，Henry反应阶段，所述的溶剂为甲醇、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种或几种，优选为甲醇；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碱性三氧化二铝或1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯中的一种或几种，优选为碳酸钾；化合物2与硝基甲烷的摩尔比为1：10
‑
15，化合物2与碱的摩尔比为1：0.5
‑
2；反应温度为室温，反应时间为2
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4小时；消除反应阶段，所述的碱为碳酸钾、三乙胺、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种或几种，优选为碳酸钾和三乙胺的组合；化合物2与碱的摩尔比为1：2
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4，当所述的碱为碳酸钾和三乙胺的组合时，碳酸钾与三乙胺的摩尔比为1：3
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5；反应温度为室温，反应时间为2
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4小时。5.权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，溴代胡椒环型化合物4与正丁基锂的摩尔比为1：1.25
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1.5，化合物3与化合物4的摩尔比为1：1.2
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2；反应在氮气环境中进行；反应温度为
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78℃至室温，反应时间为1
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4小时。6.权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，脱TBS反应阶段，所述的溶剂为二氧六环、甲醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘丹丹，卿晨，丁凡，徐畅，姚家灿，王博，袁映文，
申请(专利权)人：昆明医科大学，
类型：发明
国别省市：