一种1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物的盐型、晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种1，2，4

【技术实现步骤摘要】
一种1，2，4
‑
三嗪
‑
3，5
‑
二酮类化合物的盐型、晶型及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种1，2，4
‑
三嗪
‑
3，5
‑
二酮类化合物的盐型、晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]甲状腺激素在机体正常生长和发育以及维持代谢平衡中起到关键作用(Physiological Reviews 2001，81(3),1097
‑
1126.)。甲状腺激素由甲状腺产生且以T4和T3两种不同形式分泌到循环系统(下丘脑/垂体/甲状腺系统)中，其中T4是甲状腺分泌的主要形式，而T3是生理上更活跃的形式。T4通过组织特异性脱碘酶被转化为T3，组织特异性脱碘酶存在于所有组织中，但主要存在于肝肾组织。
[0003]甲状腺激素的生理活性主要由甲状腺激素受体(THR)介导(Endocrine Reviews 1993,14,348
‑
399.)。THR属于核受体超家族，它与担当配体
‑
诱导的转录因子的类维生素A受体形成杂二聚体。THR具有配体结合结构域，DNA结合结构域和氨基末端结构域，并通过与DNA响应要素以及与各种核共
‑
活化剂和共
‑
阻遏剂的相互作用而调节基因表达。THR由位于人类染色体17和3上的不同基因表达α和β编码而来，通过对初级转录物进行选择性剪切后产生不同的蛋白亚型，每个基因产生两个亚型，即THRα1、THRα2、THRβ1、THRβ2。THRβ1和THRβ2由启动子差异表达得到，这两个亚型仅在氨基末端存在差异。THRα1和THRα2由前体mRNA的差异剪接而来，主要在羧基末端存在差异。THRα1、THRβ1和THRβ2可以结合甲状腺激素。研究表明，甲状腺激素受体亚型在特殊生理响应的贡献方面可以不同。THRβ1在肝脏中的调节促甲状腺激素和甲状腺激素方面起重要作用，THRβ2在调节甲状腺刺激激素方面起主要作用。研究表明，THR的两种亚型α和β在肝脏中并存，其中与脂代谢有关的THRβ占70
‑
80％，在心脏中，THRα与心跳增加和心输出量增加有关(Endocrinology 2001,142，544；J.Biol.Chem.1992，267，11794.)。
[0004]甲状腺激素在靶器官中新陈代谢并主要在胆汁中排泄，其在哺乳动物中的生理作用主要表现在生长和分化以及维持生命机能方面，如心率、血液中的胆固醇和甘油三酯浓度、以及全身代谢速度和体重等的控制和调节。从病理生理学角度，在甲状腺机能亢进症如Graves病中观察到心动过速、心律不齐、心脏衰竭，以及疲劳感、呼吸急促、骨骼肌减少和骨质酥松症等(Physiol.Rev.2001，81,1097；J.Steroid.Biochem.Mol.Biol.2001，76，31.)。
[0005]甲状腺激素本身的治疗用途受到与甲状腺机能亢进、特别是心血管毒性有关的不利副作用的限制。一种甲状腺激素类似物，如果可以避免甲状腺机能亢进和甲状腺功能减退的不良效果，同时保持甲状腺激素的有益效果，则可能应用于响应疾病的治疗，如代谢类疾病包括肥胖、高血脂症、高胆固醇血症、糖尿病和其它病症如肝脏脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌、甲状腺疾病等。
[0006]与本专利技术化合物结构不同的甲状腺激素类似物WO2007009913公开了一种哒嗪酮衍生物，尤其是其中的实施例8(化合物31，即MGL
‑
3196)，作为具有THRβ选择性和肝脏组织选择性的甲状腺激素类似物，取得了良好的效果，可能用于治疗多种疾病，但MGL
‑
3196仍存
在活性不足，体内代谢快等问题。
[0007][0008]根据本专利技术提供的一种如式I所示哒嗪酮化合物作为甲状腺激素抑制剂，即2
‑
(3,5
‑
二氯
‑4‑
((5
‑
异丙基
‑6‑
氧基
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)氧基)苯基)
‑
(氟甲基)
‑
1，2,4
‑
三嗪
‑
3,5(2H,4H)
‑
二酮，进一步提供该化合物的盐型、晶型及其制备方法。但是式I化合物游离碱溶解度较差、游离碱的结晶度较差，为成药性带来巨大的挑战。例如，结晶度差导致制剂处方工艺中流动性差难以制剂成型或者化学稳定性差等，溶解度低导致药物的生物利用度降低。作为公知的是作为活性化合物可通过结晶形成可药用稳定、流动性佳的晶型化合物，或者选择其适当盐的形式得以改善。然而为具体活性物质能否呈现稳定的晶态，选择适当的盐并不总是简单易行，因为不同的化合物与相同的成盐剂形成的盐的性质有很大不同。因此本专利技术目的提供式I化合物晶型及盐的形式，满足上述溶解度、处理性和稳定性的要求；进一步令人惊讶的发现，该化合物部分形成的加成盐与游离的式I化合物相比具有更好的小鼠体内药代动力学性质。
[0009]
技术实现思路

[0010]本专利技术一方面提供式(I)化合物的晶型A，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.30
±
0.20、14.02
±
0.20、24.66
±
0.20、25.22
±
0.20、28.58
±
0.20，
[0011][0012]在本专利技术的一些方案中，上述式(I)化合物晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.30
±
0.20、14.02
±
0.20、17.02
±
0.20、20.18
±
0.20、23.52
±
0.20、24.66
±
0.20、25.22
±
0.20、25.86
±
0.20、28.30
±
0.20、28.58
±
0.20。
[0013]在本专利技术的一些方案中，上述式(I)化合物晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.30
±
0.20、14.02
±
0.20、17.02
±
0.20、18.86
±
0.20、20.18
±
0.20、22.36
±
0.20、23.52
±
0.20、23.72
±
0.20、24.66
±
0.20、25.22
±
0.20、25.86
±
0.20、
28.30
±
0.20、2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物的晶型A，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.30
±
0.20、14.02
±
0.20、24.66
±
0.20、25.22
±
0.20、28.58
±
0.20，2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.30
±
0.20、14.02
±
0.20、17.02
±
0.20、20.18
±
0.20、23.52
±
0.20、24.66
±
0.20、25.22
±
0.20、25.86
±
0.20、28.30
±
0.20、28.58
±
0.20。3.根据权利要求2所述的晶型A，具有与图1本质上相同的XRPD图谱。4.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于其DSC图谱如图2所示。5.一种式(I)化合物药学可接受的盐，其特征在于所述药学可接受的盐选自：钠盐、钾盐、L
‑
精氨酸盐、胆碱盐、葡甲胺盐、二乙胺盐和L
‑
赖氨酸盐，6.根据权利要求5所述的盐，其特征在于式(I)化合物的钠盐如式(II)所示,式(I)化合物对该盐的阳离子或阴离子的摩尔比例为1:1，7.根据权利要求6所述的盐，其特征在于式(I)化合物的钠盐式(II)的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.48
±
0.20、19.14
±
0.20、22.30
±
0.20、23.60
±
0.20、26.92
±
0.20。8.根据权利要求7所述的盐，其特征在于式(I)化合物的钠盐式(II)的X射线粉末衍射图谱，具有与图4本质上相同的XRPD图谱。9...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕贺军，王朋，叶文武，纪海霞，刘军锋，
申请(专利权)人：上海昆恒医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：