一种具有KRAS突变蛋白抑制作用的杂环化合物及其药物组合和用途制造技术

本发明专利技术属于药物领域，具体涉及一种具有KRAS突变蛋白抑制作用的杂环化合物及其药物组合和用途，含有所述化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐的药物组合物，以及所述所述化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐是对KRAS G12C具有抑制作用，所述的化合物可以作为抗肿瘤作用。为抗肿瘤作用。

【技术实现步骤摘要】
一种具有KRAS突变蛋白抑制作用的杂环化合物及其药物组合和用途


[0001]本专利技术涉及药物领域，具体涉及一类化合物作为KRAS抑制剂，特别是KRAS G12C具有抑制作用，更具体地说本专利技术所述的化合物可以作为抗肿瘤作用。

技术介绍

[0002]KRAS基因，全称为“Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物”。KARS基因编码的蛋白是一种小GTP酶，属于RAS超蛋白家族。RAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因，目前已经在所有人类肿瘤的大约1/5中发现了突变引起的RAS蛋白激活。
[0003]RAS位于细胞膜内表面，上游为受体酪氨酸激酶(RTK)，激活后调控下游的PI3K，RAF等信号通路，从而调控细胞的生长、存活、迁移和分化等功能。RAS在机体内主要有两种状态：与鸟嘌呤二核苷酸GDP结合的失活状态和与鸟嘌呤三核苷酸GTP结合的激活状态。RAS活性受两个蛋白调控，鸟苷交换因子(GEF)促使GDP从RAS蛋白上释放，使GTP结合激活RAS；GTP酶激活蛋白(GAP)激活RAS蛋白的GTP酶活性，将结合在RAS蛋白上的GTP水解成GDP，使RAS失活。正常情况下，RAS蛋白处于非活化状态，发生突变后RAS处于持续激活状态，下游信号通路也随之被持续激活，进而导致多种癌症发生。
[0004]KRAS是RAS家族中最常出现的亚型，KRAS基因突变占RAS基因突变总数的85％(NRAS(12％)次之，HRAS(3％)最少)。在人类癌症中，KRAS基因突变出现在接近90％的胰腺癌中，30
‑
40％的结肠癌中，17％的子宫内膜癌中，15
‑
20％的肺癌中(大多为NSCLC)。
[0005]2021年5月，FDA批准Amgen公司的AMG
‑
510(Sotorasib)靶向药物上市。然而，已有报道显示，在部分服用AMG
‑
510的病人中观察到对该药物的耐药性，进一步研究表明该部分病人在服用AMG
‑
510后，其体内的KRas(G12C)蛋白已发生新的突变，导致对AMG
‑
510药物耐药。因此开发新的更加安全、有效的KRas(G12C)靶向抑制剂仍然存在迫切的需求，具有重要的意义。
[0006]本专利技术提供了一种新颖的KRAS G12C化合物在抗肿瘤方面展现出令人兴奋的作用效果。

技术实现思路

[0007]有鉴于此，本专利技术在于提供一种杂环化合物可用KRAS抑制剂，具有抑制肿瘤效果。因此，本专利技术的化合物可用于但是不局限于治疗肿瘤的疾病。
[0008]为达到上述目的，本专利技术提供了一种具有式(I)所示的杂环化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：
[0009][0010]其中，
[0011]R1为任选被1
‑
4个以下取代基取代的C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，所述的取代基选自：卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、氨基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、卤代C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷硫基、羟基C1‑6烷氧基、羟基C1‑6烷硫基、氨基C1‑6烷氧基或氨基C1‑6烷硫基；
[0012]R2为卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、C1‑6卤代烷基；
[0013]L为自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CONH
‑
、
‑
NH
‑
；
[0014]Y为N或者CH；
[0015]m为0、1、2或者3；
[0016]R3分选自任选被1
‑
3个R
3a
取代的3
‑
10元环烷基或3
‑
10元杂环基；
[0017]每一R
3a
独立的选自：卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、二(C1‑6烷基)氨基
‑
C1‑3烷基、C1‑6卤代烷基、羟基C1‑6烷基、氨基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷硫基、羟基C1‑6烷氧基、羟基C1‑6烷硫基、氨基C1‑6烷氧基或C1‑6氨基烷硫基；
[0018]X1和X2分别独立的为CH或者N；
[0019]n为0、1、2或者3；
[0020]各个R4分别独立地为卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、氰基C1‑6烷基、C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、氨基C1‑6烷基、巯基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基或卤代C1‑6烷氧基C1‑6烷基；
[0021]R5为
‑
CO
‑
CH＝CHR
5a
或
‑
CO
‑
CR
5a
＝CH2，R
5a
分别独立的选自氢、氨基、氰基、卤素、
‑
CO
‑
NH
‑
C1‑6烷基、
‑
CO
‑
N(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基或氨基C1‑6烷基。
[0022]在本专利技术的一些实施方案中，本专利技术涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R1为任选地被1
‑
4个以下取代基取代的C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，所述的取代基选自：卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基。
[0023]在本专利技术的一些实施方案中，本专利技术涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R1为任选地被1
‑
4个取代基取代的基团：
所述的取代基选自：卤素、羟基、氨基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基。
[0024]在本专利技术的一些实施方案中，本专利技术涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R1为以下片段：
[0025][0026]在本专利技术的一些实施方案中，本专利技术涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R2为甲基、乙基、丙基、异丙基。
[0027]在本专利技术的一些实施方案中，本专利技术涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，L为自
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有式(I)所示的杂环化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：其中，R1为任选被1
‑
4个以下取代基取代的C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，所述的取代基选自：卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、氨基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、卤代C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷硫基、羟基C1‑6烷氧基、羟基C1‑6烷硫基、氨基C1‑6烷氧基或氨基C1‑6烷硫基；R2为卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、C1‑6卤代烷基；L为自
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O
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、
‑
S
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、
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CONH
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、
‑
NH
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；Y为N或者CH；m为0、1、2或者3；R3分选自任选被1
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3个R
3a
取代的3
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10元环烷基或3
‑
10元杂环基；每一R
3a
独立的选自：卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、二(C1‑6烷基)氨基
‑
C1‑3烷基、C1‑6卤代烷基、羟基C1‑6烷基、氨基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷硫基、羟基C1‑6烷氧基、羟基C1‑6烷硫基、氨基C1‑6烷氧基或C1‑6氨基烷硫基；X1和X2分别独立的为CH或者N；n为0、1、2或者3；各个R4分别独立地为卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、氰基C1‑6烷基、C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、氨基C1‑6烷基、巯基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基或卤代C1‑6烷氧基C1‑6烷基；R5为
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CO
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CH＝CHR
5a
或
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CO
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CR
5a
＝CH2，R
5a
分别独立的选自氢、氨基、氰基、卤素、
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CO
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NH
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C1‑6烷基、
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CO
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N(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕贺军，陶志刚，叶文武，李坤，刘伟，纪海霞，刘军锋，
申请(专利权)人：上海昆恒医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：