Wee1激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一类式(I)所示的二氢吡唑并嘧啶酮类Wee1激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的用途，的用途，的用途，

【技术实现步骤摘要】
Wee1激酶抑制剂


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一类二氢吡唑并嘧啶酮类Wee1激酶抑制剂、其药学上可接受的盐、及其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体的用途。

技术介绍

[0002]癌症是全世界难治疗的恶性疾病，治疗难度大，死亡率高。2018年最新的全球肿瘤统计结果显示，目前为止，全球估计有1819万癌症新增病例以及960万癌症死亡病例。2019年1月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据。每年全国恶性肿瘤发病约392.9万人，平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟有7.5人被确诊为癌症。癌症已成为影响我国居民健康的主要疾病，癌症防治也面临着严峻的形式。
[0003]目前，放疗以及化疗是除手术切除外治疗癌症的最有效手段，同时放疗是对恶性肿瘤最有效的非手术治疗方法。放射线和相当多的抗癌药物均可导致DNA损伤。DNA损伤后，会引发受损DNA修复等一系列细胞反应，以提高肿瘤细胞的存活，这也是肿瘤细胞对放化疗抵抗的机制之一。损伤的DNA如果不及时和完整修复，肿瘤细胞则会因细胞凋亡或/和有丝分裂障碍导致细胞死亡。因此，只要抑制这些DNA损伤的修复，就可以提高癌细胞对放化疗的敏感性，抑制细胞增殖。
[0004]Wee1蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的一员，最早由Nurse等人在裂殖酵母细胞(S.pombe)中分离出来。在人体中，Wee1含有647个氨基酸，具有96kDa的分子量。DNA单链损伤修复的通路中，Wee1处于ATR信号通路的下游，在ATR信号通路激活之后，随之磷酸化CHK1，活化的CHK1会激活Wee1，同时抑制CDC25(解除CDK1/Cyclin B复合物的磷酸化，恢复其调控细胞周期的活性)，进而磷酸化CDK1/Cyclin B，使CDK1/Cyclin B复合物进入非活跃状态，使细胞周期在G2/M期阻滞，为DNA损伤修复赢得时间；除此之外，Weel还可以通过磷酸化CDK2，阻滞细胞周期S期，调控DNA复制过程中出现的DNA双链断裂的修复。
[0005]在整个DDR(DNA damage repair)通路中，Wee1主要在G2/M期检查点发挥作用。对于p53突变的肿瘤细胞，由于本身存在G1/S检查点缺陷，因此更加依赖于G2/M期检查点来修复DNA损伤，从机制而言，Wee1抑制剂对p53突变的肿瘤细胞更加敏感。
[0006]综上所述，Wee1激酶抑制剂不仅可协同增强放疗和化疗效果，有效抑制肿瘤生长，还可降低对正常细胞的损伤和减少副作用。目前，该靶点药物的研究仍处于临床实验阶段，尚无药物上市。因此，开发一款高效的Wee1激酶抑制剂具有重要的临床意义，无论是单用还是联合其他药物应用均有广阔的市场前景。

技术实现思路

[0007]本专利技术要解决的技术问题是提供一种结构新颖的、对Wee1有抑制活性的二氢吡唑并嘧啶酮类化合物。进一步的，该类化合物可用于抑制Wee1激酶活性，从而增强机体对肿瘤
的免疫作用。更进一步的，该类化合物还可用于治疗由Wee1所介导的一种或多种疾病，尤其是癌症。该类化合物对多种癌细胞具有良好的抑制作用，在生物体内具有较高的暴露量和较好的体内药效。
[0008]本专利技术的技术方案如下：
[0009]在一方面，本专利技术提供了如下通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
[0010][0011]其中，X1、X2分别独立地选自C、C(R3)或N；
[0012]L选自
‑
C(R4)(R5)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
N(R6)
‑
或
‑
S
‑
；
[0013]R1选自任选被取代基取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基，所述取代基分别独立地选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、卤代C1‑6烷氧基或C1‑6烷基羰基；
[0014]每一R2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、氨基C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基或C1‑6烷基羰基；
[0015]环A选自任选被1
‑
3个Q1取代的5
‑
7元单环环烷基、5
‑
7元单环杂环基、6
‑
8元单环芳基或5
‑
8元单环杂芳基；
[0016]环B选自任选被1
‑
3个Q2取代的5
‑
7元单环环烷基、5
‑
7元单环杂环基、6
‑
8元单环芳基或5
‑
8元单环杂芳基；
[0017]环C选自任选被1
‑
3个Q3取代的3
‑
10元环烷基、3
‑
10元杂环基、6
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基；
[0018]每一Q1、每一Q2、每一Q3分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、氨基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、卤代C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷硫基、羟基C1‑6烷氧基、羟基C1‑6烷硫基、氨基C1‑6烷氧基、氨基C1‑6烷硫基；
[0019]每一R3、R4、R5分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、氨基C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷基羰基或C1‑6烷氧基C1‑6烷基；
[0020]R6分别独立的选自氢、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、氨基C1‑6烷基或C1‑6烷氧基C1‑6烷基；
[0021]m选自0、1、2或3。
[0022]在上述某些实施方案中，X1、X2分别独立地选自C、CH或N；
[0023]L选自
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
NH或
‑
S
‑
；
[0024]R1选自C1‑6烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基；
[0025]每一R2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、氨基C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基或C1‑6烷基
羰基；
[0026]环A选自任选被1...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，X1、X2分别独立地选自C、C(R3)或N；L选自
‑
C(R4)(R5)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
N(R6)
‑
或
‑
S
‑
；R1选自任选被取代基取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基，所述取代基分别独立地选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、卤代C1‑6烷氧基或C1‑6烷基羰基；每一R2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、氨基C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基或C1‑6烷基羰基；环A选自任选被1
‑
3个Q1取代的5
‑
7元单环环烷基、5
‑
7元单环杂环基、6
‑
8元单环芳基或5
‑
8元单环杂芳基；环B选自任选被1
‑
3个Q2取代的5
‑
7元单环环烷基、5
‑
7元单环杂环基、6
‑
8元单环芳基或5
‑
8元单环杂芳基；环C选自任选被1
‑
3个Q3取代的3
‑
10元环烷基、3
‑
10元杂环基、6
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基；每一Q1、每一Q2、每一Q3分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、氨基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、卤代C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷硫基、羟基C1‑6烷氧基、羟基C1‑6烷硫基、氨基C1‑6烷氧基、氨基C1‑6烷硫基；每一R3、R4、R5分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、氨基C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷基羰基或C1‑6烷氧基C1‑6烷基；R6选自氢、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、氨基C1‑6烷基或C1‑6烷氧基C1‑6烷基；m选自0、1、2或3。2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，X1、X2分别独立地选自C、CH或N；L选自
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
NH或
‑
S
‑
；R1选自C1‑4烷基、C2‑4烯基或C2‑4炔基；每一R2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、氨基C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基或C1‑6烷基羰基；环A选自任选被1
‑
2个Q1取代的以下基团：
环B选自任选被1
‑
2个Q2取代的苯基或含1
‑
3个杂原子或基团的5
‑
6元单环杂芳基，所述杂原子或基团分别独立地选自N、NH、O、S、S(O)或S(O)2；环C选自任选被1
‑
2个Q3取代的5
‑
6元单环环烷基、8
‑
10元稠环环烷基、5
‑
6元单环杂环基、含1
‑
3个杂原子或基团的8
‑
10元稠环杂环基、苯基、萘基、5
‑
6元单环杂芳基或含1
‑
3个杂原子或基团的8
‑
10元稠杂芳基，所述杂原子或基团分别独立地选自N、NH、O、S、S(O)或S(O)2；每一Q1、每一Q2、每一Q3分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、氨基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、卤代C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷硫基、羟基C1‑6烷氧基、羟基C1‑6烷硫基、氨基C1‑6烷氧基、氨基C1‑6烷硫基；m选自0、1或2。3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，X1、X2分别独立地选自CH或N；L选自
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
NH或
‑
S
‑
；R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或丙炔基；环A选自任选被1
‑
2个Q1取代的以下基团：环B选自任选被1
‑
2个Q2取代的苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、1,2,3
‑
三氮唑、1,2,4
‑
三氮唑、吡喃基、噻喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或三嗪基；环C选自任选被1
‑
2个Q3取代的环戊基、环己基、苯基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘斌，
申请(专利权)人：轩竹生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：