作为SOS1抑制剂的多环化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种式(I)所示的多环化合物，其作为SOS1抑制剂的用途。具体地，本发明专利技术提供了一种如下式(I)所示的化合物，包括立体异构体或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、溶剂合物，式(I)含有此类化合物的药物组合物及其作为药剂/医学应用的用途,尤其作为用于治疗及/或预防肿瘤学疾病的药剂的用途。途。

【技术实现步骤摘要】
作为SOS1抑制剂的多环化合物


[0001]本专利技术涉及一种多环化合物，其作为SOS1抑制剂的用途，特别涉及作为多环化合物用于治疗及/或预防肿瘤学疾病的用途。

技术介绍

[0002]20世纪80年代后期以来，人们发现Ras家族(其包含的成员KRas，NRas和HRas)突变与癌症相关，在人类癌症中的发生率高达20％～30％。Ras蛋白属于GTP结合蛋白，是一个分子开关，其蛋白构象中有两个开关区域：开关
‑
I(aa 30
‑
38)和开关
‑
II(aa 59
‑
76)，活性状态下KRas会和GTP结合，启动下游细胞生长信号通路,如Ras
‑
Raf
‑
MEK
‑
ERK和Ras
‑
PI3K
‑
PDK1
‑
AKT途径；在GTP变为GDP后，Ras就关闭了。正常情况下，Ras活化后，会马上失活；但Ras基因突变后(如KRas(G12C))，Ras蛋白持续保持活化状态，不再依赖上级信号的刺激，处于与GTP持续结合的状态，导致下游的信号通路异常活跃，从而导致细胞持续增殖。然而，由于Ras独特的分子结构以及Ras各亚型D
‑
domain的高度类似等原因，使得开发Ras选择性的抑制剂较为困难，从Ras被发现至今的50年来，Ras一直被认为是不可成药靶点。
[0003]鸟苷酸的交换因子(Son of sevenless homolog,SOS)蛋白是Ras的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，SOS1作为两个SOS家族蛋白(SOS1和SOS2)之一，是Ras的鸟嘌呤核苷酸交换因子，SOS1与Ras
‑
GDP结合，催化Ras分子中GDP与GTP的交换，在Ras的活化、传递细胞生长分化信号中起重要作用。在Ras过度活化的肿瘤中可以通过抑制SOS1阻断Ras通路，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的治疗作用。
[0004]迄今为止SOS1
‑
Ras相互作用愈来愈得到公众的认可，SOS1的小分子抑制剂具有结合SOS1且抑制其与Ras蛋白的结合、催化作用(Evelyn等人，Chem.Biol.2014,21(12):1618
‑
28；，WO2016/077793)，尽管已鉴别出对SOS1具有轻微抑制性效应的化合物，但对鸟嘌呤核苷酸交换及细胞信号转导调节(例如ERK磷酸化)的效应仍较弱。在WO2018/115380及WO2018/172250中公开一类母核为喹唑啉结构SOS抑制剂，此类化合物显著提高了对SOS1与Ras家族蛋白、尤其KRas的相互抑制性效应，且因此显著降低KRas突变癌细胞系中的ERK磷酸化。最近在WO2019122129A1中公开一种新型苄氨基取代的吡啶并嘧啶酮和衍生物作为SOS1抑制剂，同样取得了一定效果。
[0005]靶向SOS1抑制剂化合物可以介导包括在Ras家族蛋白路径(例如KRas、NRas、HRas)、受体酪氨酸激酶(例如EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR
‑
A/B、FGFR1/2/3、IGF1R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c
‑
MET、VEGFR1/2/3、AXL)及GAP(例如NF1)等突变的疾病。此外，在与Ras家族蛋白突变相关的其他疾病(例如神经纤维瘤病、努南氏综合征(NS)、心面皮肤综合征(CFC)及1型遗传性牙龈纤维瘤病中也具有潜在应用价值。
[0006]本专利技术提供了一种新颖式(I)多环化合物在SOS1抑制剂方面展现出令人兴奋的抑制效果，部分化合物更是展现出特异的药代动力学特性。

技术实现思路

[0007]鉴于此，本专利技术在于提供一种多环化合物可用作抑制SOS1催化位点与Ras家族蛋白的相互作用，该相互作用参与细胞增殖。因此，本专利技术的化合物可用于但是不局限于治疗过度或异常细胞增殖的疾病。
[0008]为达到上述目的，本专利技术提供了一种具有式(Ⅰ)所示的多环化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：
[0009][0010]其中
[0011]R1选自氢、C1‑4烷基，其中所述C1‑4烷基任选地被一个或者多个相同或者不同的卤素或者羟基取代；
[0012]环A选自：C6‑
10
芳基、5元
‑
10元杂芳基；
[0013]p表示1、2或3；
[0014]每一个R2独立地选自：氢、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4卤代烷基、羟基
‑
C1‑4烷基、羟基
‑
C2‑4卤代烷基、C3‑6环烷基、3元
‑
6元杂环基、取代或者未取代的C5‑
C7芳基、羟基
‑
C3‑6环烷基、羟基、卤素、
‑
NH2、
‑
N(C1‑4烷基)2、氰基、硝基、
‑
SO2‑
C1‑4烷基；其中取代或者未取代的C5‑
C7芳基取代基优选为：C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、卤素、
‑
NH2、C1‑4烷氧基、硝基、氰基、C1‑4氨基烷基、(C1‑4烷基)2N
‑
C1‑4烷基，C1‑4烷基
‑
NH
‑
C1‑4烷基；
[0015]R3选自氢、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑4烷基)、
‑
N(C1‑4烷基)2和卤素；
[0016]R4选自氢、卤素、C1‑4烷基、C3‑6环烷基；
[0017]L为
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2＝CH2‑
、
‑
CH2‑
X
‑
或者单键形式存在；
[0018]X选自O、N、S、S(O)2；
[0019]J或者K分别独立的选自O、S、S(O)2、NR5、CR6R7或C(O)；
[0020]R5独立的选自氢、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、C6‑
10
芳基、5元
‑
10元杂芳基；
[0021]R6、R7分别独立的选自氢、卤素或C1‑4烷基，其中两个R6和R7可以联合形成螺环；
[0022]表示单键或者双键，其中不会连续的双键出现；
[0023]E选自N或者CR8；
[0024]R8分别独立的选自氢、卤素或C1‑4烷基，其中C1‑4烷基可以任选的进一步被一个或者多个羟基、卤素、胺基、
‑
NH(C1‑4烷基)和
‑
N(C1‑4烷基)2取代；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有式(Ⅰ)所示的多环化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：其中R1选自氢、C1‑4烷基，其中所述C1‑4烷基任选地被一个或者多个相同或者不同的卤素或者羟基取代；环A选自：C6‑
10
芳基、5元
‑
10元杂芳基；p表示1、2或3；每一个R2独立地选自：氢、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4卤代烷基、羟基
‑
C1‑4烷基、羟基
‑
C2‑4卤代烷基、C3‑6环烷基、3元
‑
6元杂环基、取代或者未取代的C5‑
C7芳基、羟基
‑
C3‑6环烷基、羟基、卤素、
‑
NH2、
‑
N(C1‑4烷基)2、氰基、硝基、
‑
SO2‑
C1‑4烷基；其中取代或者未取代的C5‑
C7芳基取代基优选为：C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、卤素、
‑
NH2、C1‑4烷氧基、硝基、氰基、C1‑4氨基烷基、(C1‑4烷基)2N
‑
C1‑4烷基，C1‑4烷基
‑
NH
‑
C1‑4烷基；R3选自氢、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑4烷基)、
‑
N(C1‑4烷基)2和卤素；R4选自氢、卤素、C1‑4烷基、C3‑6环烷基；L为
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2＝CH2‑
、
‑
CH2‑
X
‑
或者单键形式存在；X选自O、N、S、S(O)2；J或者K分别独立的选自O、S、S(O)2、NR5、CR6R7或C(O)；R5独立的选自氢、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、C6‑
10
芳基、5元
‑
10元杂芳基；R6、R7分别独立的选自氢、卤素或C1‑4烷基，其中两个R6和R7可以联合形成螺环；表示单键或者双键，其中不会连续的双键出现；E选自N或者CR8；R8分别独立的选自氢、卤素或C1‑4烷基，其中C1‑4烷基可以任选的进一步被一个或者多个羟基、卤素、胺基、
‑
NH(C1‑4烷基)和
‑
N(C1‑4烷基)2取代；R
9a
、R
9b
分别独立的选自氢、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、3元
‑
6元杂环基、氧代、
‑
C(O)ORa、
‑
C(O)NRaRa、卤素、氨基或者羟基，其中C1‑4烷基、C3‑6环烷基、3元
‑
6元杂环基任选地被一个或者多个相同或者不同的卤素、羟基、
‑
NH2取代，Ra各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑3卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3元
‑
10元杂环基和3元
‑
10元杂芳基；q表示0、1或2，其中两个相同或者不同的R
9a
可以进一步连接形成3
‑
6元环，两个相同或者不同的R
9b
可以进一步连接形成3
‑
6元环；Q选自O、S、S(O)2、NR
10
、CR
11
R
12
或C(O)；R
10
、R
11
和R
12
分别独立的选自：氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元杂环基、5
‑
10元杂芳基、
‑
C0‑
C2亚烷基
‑
C(O)Rc、C0‑2亚烷基
‑
C(O)ORc、
‑
C0‑
C2‑
C(O)NRcRc、
‑
S(O)2Rc、
‑
S(O)2NRcRc、卤素、氰基、羟基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元杂环基和5
‑
10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、
‑
NH2和氧代所取代，其中氧代不在双键上；Rc各自独立...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶文武，陶志刚，吕贺军，高连超，冯昊，谢端鹏，崔晓凤，纪海霞，刘军锋，
申请(专利权)人：上海昆恒医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：