一种度鲁特韦的高效绿色制备方法技术

本发明专利技术公开了种度鲁特韦的高效绿色制备方法，属于药物合成技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：本发明专利技术以4

【技术实现步骤摘要】
一种度鲁特韦的高效绿色制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种度鲁特韦的高效绿色制备方法。

技术介绍

[0002]人类免疫缺陷病(human immunodeficiency virus,HIV)于1981年在美国首次发现，是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus)，属逆转录病毒的一类。该病毒破坏人体的免疫能力，导致免疫系统失去抵抗力，从而导致各种疾病及癌症得以在人体内生存，最终导致艾滋病(获得性免疫缺陷综合征)，至今无有效根治疗法。高效抗逆转录病毒疗法(Highly Active Antiretroviral Therapy,HAART)是艾滋病的常规治疗方法，该方法采用一个基础药物与两个核苷类逆转录酶抑制剂联合应用。整合酶抑制剂通过抑制HIV逆转录生成的双链DNA整合至宿主染色体发挥抗HIV活性，可作为基础药物使用。
[0003]度鲁特韦(Dolutegraver)是一种安全高效且具有较高基因屏障和良好药代特性的整合酶抑制剂，是由美国葛兰素史克旗下公司所研发，于2013年由FDA批准上市。度鲁特韦通过与整合酶活性部位结合来阻断逆转录病毒脱氧核糖核酸(DNA)整合的链转移步骤。该药物每日仅服用一次，对于治疗首次感染HIV
‑
1患者，疗效与每日服用两次的雷特格韦的作用相当，并且安全性高，具有强效的抗耐药属性，与现有的HIV整合酶抑制剂雷特格韦(raltegravir)、埃替格韦(slvitegravir)相比，该药物的安全性提高。葛兰素史克制药公司和日本盐野义制药公司日前表示，此前对该药物的三期临床试验中，在接受度鲁特韦(dolutegravir)药物以及其他两种老版艾滋病药物治疗48周之后，患者体内88％的病毒被成功抑制，而服用吉利德科技技术公司的依发韦仑(atripla)药物之后，患者体内81％的病毒被抑制，由此可以看出，葛兰素史克制药公司的度鲁特韦(dolutegravir)药物略胜一筹。度鲁特韦作为FDA优先审评药物，2020年销售额达26亿美元，因此开发一种高效绿色的度鲁特韦制备方法很有意义。

技术实现思路

[0004]本专利技术解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得且反应效率高的度鲁特韦制备方法。
[0005]本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种度鲁特韦的高效绿色制备方法，其特征在于具体制备过程包括以下步骤：
[0006](1)、在反应瓶中，预先加入一定量的四氢呋喃和一定量氢化钠然后在10℃下缓慢滴加一定量的甲醇与4
‑
氯乙酰乙酸甲酯，使内温控制在20℃以下，反应结束后加入2N盐酸溶液，保持内温在10℃以下，加完至反应液pH＝5
‑
6；浓缩反应液，浅黄色油状物在60℃的条件下用油泵高真空蒸馏后得到无色液体；
[0007](2)、把一定量的4
‑
甲氧基乙酰乙酸甲酯加入到反应瓶中，在氮气保护下，反应温度降至15～25℃，缓慢滴加一定量的DMF
‑
DMA，滴加完毕搅拌反应至TLC监控原料反应完全，降低反应温度至10～15℃，缓慢滴加氨基乙醛缩二甲醇，滴加完毕，搅拌一段时间后加入一
定溶剂，过滤反应液，滤饼烘干后得到(Z)
‑
甲基
‑2‑
(((2,2
‑
二甲氧基乙基)胺基)亚甲基)
‑4‑
甲氧基
‑3‑
氧桥丁酸；
[0008](3)、在反应瓶中加入(Z)
‑
甲基
‑2‑
(((2,2
‑
二甲氧基乙基)胺基)亚甲基)
‑4‑
甲氧基
‑3‑
氧桥丁酸和无水甲醇，在室温条件搅拌下，加入草酸二甲酯和甲醇钠；然后反应体系缓慢升温至回流，保持反应回流搅拌至TLC监控原料反应完全；把反应体系冷却至5～10℃，保持该温度区间，在搅拌状态下缓慢滴加2N盐酸调节反应液pH为5～6，然后将反应液转入单口瓶中，在真空条件下蒸除溶剂甲醇；然后向浓缩物中加入乙酸乙酯，搅拌条件下使浓缩物溶解；然后反应温度降至10～15℃，加入2N盐酸调节反应液pH为3，搅拌下加入水洗涤将反应体系转入分液漏斗中，上层有机相分出，并快速加入饱和碳酸钠溶液洗涤有机相pH为8；分出有机层，真空浓缩得到产品1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸甲酯；
[0009](4)、取1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸甲酯加入甲醇中，在氮气保护下，0℃条件下加入氢氧化锂，加完后反应至TLC显示原料反应完全保持反应温度0～5℃下缓慢滴加2N盐酸溶液调节反应液pH为6～7，反应体系转移至单口瓶，真空条件下蒸除溶剂甲醇；再加入乙酸乙酯,0℃下继续滴加2N盐酸溶液调节反应液pH为1～2，移至分液漏斗分层，分出上层有机相，有机相浓缩旋干后经甲醇重结晶提纯后得到1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸；
[0010](5)、把1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸
‑2‑
甲酯加入到无水甲酸中，在氩气保护下，搅拌条件下加热至65℃；反应一段时间后浓缩旋蒸除去甲酸，加入乙腈，搅拌使溶解，加入R
‑3‑
氨基丁醇，体系升温至内温80～82℃搅拌反应至TLC检测原料反应完全；在45℃条件下浓缩蒸除溶剂，加入二氯甲烷，再加入2N盐酸调节反应液pH为1～2，分出下层有机相，上层水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，然后在真空条件下浓缩得到粗品，最后在甲醇中重结晶纯化得到纯品；
[0011](6)、在反应瓶中加入(4R,12aS)
‑
3,4,6,8,12,12a
‑
六氢
‑7‑
甲氧基
‑4‑
甲基
‑
6,8
‑
二氧代
‑
2H
‑
吡啶[1',2':4,5]吡嗪并[2,1
‑
b][1,3]噁嗪
‑9‑
甲酸和N,N
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种度鲁特韦的高效绿色制备方法，其特征在于具体制备过程包括以下步骤：(1)、4
‑
氯乙酰乙酸甲酯与甲醇反应得到4
‑
甲氧基乙酰乙酸甲酯；(2)、4
‑
甲氧基乙酰乙酸甲酯与DMF
‑
DMA和氨基乙醛缩二甲醇反应得到(Z)
‑
甲基
‑2‑
(((2,2
‑
二甲氧基乙基)胺基)亚甲基)
‑4‑
甲氧基
‑3‑
氧桥丁酸；(3)、(Z)
‑
甲基
‑2‑
(((2,2
‑
二甲氧基乙基)胺基)亚甲基)
‑4‑
甲氧基
‑3‑
氧桥丁酸与草酸二甲酯反应得到1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸甲酯；(4)、1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸甲酯经氢氧化锂水解得到1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸
‑2‑
甲酸；(5)、1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸
‑2‑
甲酸在甲酸中脱保护后与R
‑3‑
胺基丁醇反应得到(4R,12aS)
‑
3,4,6,8,12,12a
‑
六氢
‑7‑
甲氧基
‑4‑
甲基
‑
6,8
‑
二氧代
‑
2H
‑
吡啶[1',2':4,5]吡嗪并[2,1
‑
b][1,3]噁嗪
‑9‑
甲酸；(6)、(4R,12aS)
‑
3,4,6,8,12,12a
‑
六氢
‑7‑
甲氧基
‑4‑
甲基
‑
6,8
‑
二氧代
‑
2H
‑
吡啶[1',2':4,5]吡嗪并[2,1
‑
b][1,3]噁嗪
‑9‑
甲酸与2.4
‑
二氟苄胺缩合得到甲氧基化合物；(7)、甲氧基化合物后脱去甲基得到度鲁特韦。(8)、(4R,12aS)
‑
3,4,6,8,12,12a
‑
六氢
‑7‑
甲氧基
‑4‑
甲基
‑
6,8
‑
二氧代
‑
2H
‑
吡啶[1',2':4,5]吡嗪并[2,1
‑
b][1,3]噁嗪
‑9‑
甲酸脱去甲基后与2.4
‑
二氟苄胺缩合得到度鲁特韦。2.根据权利要求1所述的一种度鲁特韦的高效绿色制备方法，其特征在于(1)的具体过程为：在反应瓶中预先加入一定量的四氢呋喃和一定量氢化钠然后在10℃下缓慢滴加一定量的甲醇与4
‑
氯乙酰乙酸甲酯，使内温控制在20℃以下，反应结束后加入2N盐酸溶液，保持内温在10℃以下，加完至反应液pH＝5
‑
6；浓缩反应液，浅黄色油状物在60℃的条件下用油泵高真空蒸馏后得到无色液体；所述的氢化钠与甲醇与4
‑
氯乙酰乙酸甲酯的投料量质量比为3：2：5。3.根据权利要求1所述的一种度鲁特韦的高效绿色制备方法，其特征在于(2)的具体过程为：把一定量的4
‑
甲氧基乙酰乙酸甲酯加入到反应瓶中，在氮气保护下，反应温度降至15～25℃，缓慢滴加一定量的DMF
‑
DMA，滴加完毕搅拌反应至TLC监控原料反应完全，降低反应温度至10～15℃，缓慢滴加氨基乙醛缩二甲醇，滴加完毕，搅拌一段时间后加入一定溶剂，过滤反应液，滤饼烘干后得到(Z)
‑
甲基
‑2‑
(((2,2
‑
二甲氧基乙基)胺基)亚甲基)
‑4‑
甲氧基
‑3‑
氧桥丁酸；所述的4
‑
甲氧基乙酰乙酸甲酯与DMF
‑
DMA与氨基乙醛缩二甲醇的投料量摩尔比为1：1：1～1.1；所述的溶剂为甲基叔丁基醚或乙醚。4.根据权利要求1所述的一种度鲁特韦的高效绿色制备方法，其特征在于(3)的具体过程为：在反应瓶中加入(Z)
‑
甲基
‑2‑
(((2,2
‑
二甲氧基乙基)胺基)亚甲基)
‑4‑
甲氧基
‑3‑
氧桥丁酸和无水甲醇，在室温条件搅拌下，加入草酸二甲酯和甲醇钠；然后反应体系缓慢升温至回流，保持反应回流搅拌至TLC监控原料反应完全；把反应体系冷却至5～10℃，保持该温度区间，在搅拌状态下缓慢滴加2N盐酸调节反应液pH为5～6，然后将反应液转入单口瓶中，在真空条件下蒸除溶剂甲醇；然后向浓缩物中加入乙酸乙酯，搅拌条件下使浓缩物溶解；然后反应温度降至10～15℃，加入2N盐酸调节反应液pH为3，搅拌下加入水洗涤将反应体系转入分液漏斗中，上层有机相分出，并快速加入饱和碳酸钠溶液洗涤有机相pH为8；分出有机
层，真空浓缩得到产品1
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
1,4
‑
二氢
‑3‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
2,5
‑
吡啶二甲酸甲酯；所述的(Z)
‑
甲基
‑2‑
(((2,2
‑
二甲氧基乙基)胺基)亚甲基)
‑4‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：高恩，王熙，毛龙飞，杨建学，赵杰，李守湖，李悠，侯茜茜，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：