【技术实现步骤摘要】
一种苯并杂环化合物及其制备方法和应用
[0001]本专利技术涉及一种式(I)苯并杂环化合物,其作为SOS1抑制剂的用途,特别涉及作为苯并杂环化合物用于治疗及/或预防肿瘤学疾病的用途。
技术介绍
[0002]20世纪80年代后期以来,人们发现Ras家族(其包含的成员KRas,NRas和HRas)突变与癌症相关,在人类癌症中的发生率高达20%~30%。Ras蛋白属于GTP结合蛋白,是一个分子开关,其蛋白构象中有两个开关区域:开关
‑
I(aa 30
‑
38)和开关
‑
II(aa 59
‑
76),活性状态下KRas会和GTP结合,启动下游细胞生长信号通路,如Ras
‑
Raf
‑
MEK
‑
ERK和Ras
‑
PI3K
‑
PDK1
‑
AKT途径;在GTP变为GDP后,Ras就关闭了。正常情况下,Ras活化后,会马上失活;但Ras基因突变后(如KRas(G12C)),Ras蛋白持续保持活化状态,不再依赖上级信号的刺激,处于与GTP持续结合的状态,导致下游的信号通路异常活跃,从而导致细胞持续增殖。然而,由于Ras独特的分子结构以及Ras各亚型D
‑
domain的高度类似等原因,使得开发Ras选择性的抑制剂较为困难,从Ras被发现至今的50年来,Ras一直被认为是不可成药靶点。
[0003]鸟苷酸的交换因子(Son of sevenl ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种具有式(Ⅰ)所示的苯并杂环化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐:其中,环A选自C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基;p表示1、2或3;每一个R2独立地选自氢、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4卤代烷基、羟基
‑
C1‑4烷基、羟基
‑
C2‑4卤代烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基、取代或者未取代的C5‑
C7芳基、羟基
‑
C3‑6环烷基、羟基、卤素、
‑
NH2、
‑
N(C1‑4烷基)2、氰基、硝基、
‑
SO2‑
C1‑4烷基;其中取代的C5‑
C7芳基取代基优选为:C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、卤素、
‑
NH2、C1‑4烷氧基、硝基、氰基、C1‑4氨基烷基、(C1‑4烷基)2N
‑
C1‑4烷基、C1‑4烷基
‑
NH
‑
C1‑4烷基;表示单键或者双键,M选自C或者N,当M为N时,表示单键;环B选自与所链接的原子形成饱和或者不饱和的5
‑
7元碳环、饱和或者不饱和独立地包含1
‑
3个O、S、N原子的5
‑
7元杂环,所述的5
‑
7元碳环、5
‑
7元杂环进一步任选的被以下取代基所取代:氢、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、氰基、
‑
NH2、
‑
N(C1‑4烷基)2、羟基、硝基、
‑
SO2‑
C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羧基、酯基、酰胺基、C3‑
10
元环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基,其中所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
元环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基任选地进一步被一个或多个相同或不同以下基团取代:卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、氰基、
‑
NH2、
‑
N(C1‑4烷基)2、羟基、硝基、
‑
SO2‑
C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羧基、酯基、酰胺基;R3选自氢、卤素、C1‑4烷基、C3‑6环烷基;R4选自氢、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑4烷基)、
‑
N(C1‑4烷基)2和卤素;L选自:键、O、S、NH和CONH;R5选自3
‑
10元杂环基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
烷基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基,其中所述3
‑
10元杂环基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
烷基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Rb取代;Rb独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元杂环基、5
‑
10元杂芳基、
‑
C0‑
C6亚烷基
‑
C(O)Rc、C0‑
C6亚烷基
‑
C(O)ORc、
‑
C0‑
C6C(O)NRcRc、
‑
S(O)2Rc、
‑
S(O)2NRcRc、卤素、氰基、羟基和氧代;其中Rb所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元杂环基和5
‑
10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、
‑
NH2和氧代所取代,其中氧代不在双键上;Rc各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑3卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C0‑
C2亚烷基
‑
C6‑
10
芳基、3元
‑
10元杂环基和5元
‑
10元杂芳基,其中C6‑
10
芳基、3
‑
10元杂环基和5
‑
10元
杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、C1‑6烷基、
‑
NH2和氧代所取代;R6选自氢、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑4烷基)、
‑
N(C1‑4烷基)2和卤素;表示单键或者双键。2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐,具有如式(Ia)所示的结构:其中,X、Y、Z分别独立的选自N、CR1;R1选自立地选自氢、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、氰基、
‑
NH2、
‑
N(C1‑4烷基)2、羟基、硝基、
‑
SO2‑
C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羧基、酯基、酰胺基、C3‑
10
元环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基,其中所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
元环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基任选地进一步被一个或多个相同或不同以下基团取代:卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、氰基、
‑
NH2、
‑
N(C1‑4烷基)2、羟基、硝基、
‑
SO2‑
C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羧基、酯基、酰胺基;环A选自C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基;p表示1、2或3;每一个R2独立地选自氢、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4卤代烷基、羟基
‑
C1‑4烷基、羟基
‑
C2‑4卤代烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基、取代或者未取代的C5‑
C7芳基、羟基
‑
C3‑6环烷基、羟基、卤素、
‑
NH2、
‑
N(C1‑4烷基)2、氰基、硝基、
‑
SO2‑
C1‑4烷基,其中取代的C5‑
C7芳基取代基选自:C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、卤素、
‑
NH2、C1‑4烷氧基、硝基、氰基、C1‑4氨基烷基、(C1‑4烷基)2N
‑
C1‑4烷基、C1‑4烷基
‑
NH
‑
C1‑4烷基;R3选自氢、卤素、C1‑4烷基、C3‑6环烷基;R4选自氢、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑4烷基)、
‑
N(C1‑4烷基)2和卤素;L选自:键、O、S、NH和CONH;R5选自3
‑
10元杂环基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
烷基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基,其中所述3
‑
10元杂环基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
烷基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的Rb取代;Rb独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元杂环基、5
‑
10元杂芳基、
‑
C0‑
C6亚烷基
‑
C(O)Rc、
‑
C0‑
C6亚烷基
‑
C(O)ORc、
‑
C0‑
C6C(O)NRcRc、
‑
S(O)2Rc、
‑
S(O)2NRcRc、卤素、氰基、羟基和氧代;其中Rb所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、
C6‑
10
芳基、3
‑
10元杂环基和5
‑
10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、
‑
NH2和氧代所取代,其中氧代不在双键上;Rc各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑3卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、
‑
C0‑
C2亚烷基
‑
C6‑
10
芳基、3元
‑
10元杂环基和5元
‑
10元杂芳基,其中C6‑
10
芳基、3
‑
10元杂环基和5
‑
10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
NH2和氧代所取代;R6选自氢、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、C1‑4烷氧基、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑4烷基)、
‑
N(C1‑4烷基)2和卤素。3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐,具有如式(Ib)所示的结构:其中,环A选自C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基;p表示1、2或3;每一个R2独立地选自氢、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4卤代烷基、羟基
‑
C1‑4烷基、羟基
‑
C2‑4卤代烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基、取代或者未取代的C5‑
C7芳基、羟基
‑
C3‑6环烷基、羟基、卤素、
‑
NH2、
‑
N(C1‑4烷基)2、氰基、硝基、
‑
SO2‑
C1‑4烷基;其中取代的C5‑
C7芳基取代基优选为:C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、卤素、
‑
NH2、C1‑4烷氧基、硝基、氰基、C1‑4氨基烷基、(C1‑4烷基)2N
‑
C1‑4烷基、C1‑4烷基
‑
NH
‑
C1‑4烷基;表示单键或者双键;环B选自与所链接的原子形成饱和或者不饱和的5
‑
7元碳环、饱和或者不饱和独立地包含1
‑
3个O、S、N原子的5
‑
7元杂环,所述5
‑
7元碳环、5
‑
7元杂环进一步任选的被以下取代基所取代:氢、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、氰基、
‑
NH2、
‑
N(C1‑4烷基)2、羟基、硝基、
‑
SO2‑
C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羧基、酯基、酰胺基、C3‑
10
元环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基,其中所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
元环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基任选地进一步被一个或多个相同或不同以下基团取代:卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、氰基、
‑
NH2、
‑
N(C1‑4烷基)2、羟基、硝基、
‑
SO2‑
C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羧基、酯基、酰胺基;R3选自氢、卤素、C1‑4烷基、C3‑6环烷基;R4选自氢、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑4烷基)、
‑
N(C1‑4烷基)2和卤素;L选自:键、O、S、NH和CONH;R5选自3
‑...
【专利技术属性】
技术研发人员:吕贺军,叶文武,冯昊,高连超,任利锋,崔晓凤,纪海霞,葛建华,刘军锋,
申请(专利权)人:上海昆恒医药科技有限公司,
类型:发明
国别省市:
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