一种安那格列汀的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种抗II型糖尿病药物安那格列汀(anagliptin)的制备方法，包括以下反应步骤：以L

【技术实现步骤摘要】
一种安那格列汀的制备方法


[0001]本专利技术属于化学药物合成
，具体涉及一种抗糖尿病药物安那拉格列汀的制备方法。

技术介绍

[0002]二肽基肽酶
‑
4(Dipeptidyl Peptidase 4，DPP
‑
4)是抗II型糖尿病的新靶点之一，其抑制剂的研发已经成为当今抗糖尿病药物研究的热点。DPP
‑
4抑制剂通过抑制DPP
‑
4 降解GLP
‑
1的作用，从而提高内源性胰高血糖素样肽
‑
1(Glucagon
‑
like Peptide
‑
1，GLP
‑
1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(Glucose
‑
dependent Insulinotropic Peptide， GIP)的水平，以达到降糖效果。此外，DPP
‑
4抑制剂还可纠正α细胞功能异常引起的胰高血糖素不适当分泌，进而调节血糖平衡，有效地防止低血糖的发生。传统抗糖尿病药物的不良反应以及GLP
‑
1类似物注射的不便性，使DPP
‑
4抑制剂具有口服便利性等优点。
[0003]安那拉格列汀(anagliptin)，又名阿拉格列汀、安奈格列汀，是由日本株式会社三和化学研究所开发，2012年11月获批上市的治疗II型糖尿病药物，商品名为“Suiny”。安那拉格列汀是一种高选择性二肽基肽酶
‑
IV(DPP
‑
4)抑制剂，IC
50
值为3.8nM。它通过选择性、持续性抑制DPP
‑
4增强胰高血糖素样肽(GLP
‑
1)和肠抑胃肽(GIP)的活性而发挥降血糖的作用。阿拉格列汀可能单用或与其它降糖药联合应用，其作用机制独特，具有不产生低血糖、不引起体重增加、安全且耐受性好等优势。因此，对糖尿病药物DPP
‑
4抑制剂相关品种的中间体及原料药合成工艺研究将具有潜在的市场价值和社会效益。
[0004]安那拉格列汀英文名为：N
‑
[2
‑
[[2
‑
[(2S)
‑2‑
cyanopyrrolidin
‑1‑
yl]‑2‑
oxo
‑
ethyl]amino]‑2‑ꢀ
methylpropyl]‑2‑
methylpyrazolo[1,5
‑
a]pyrimidine
‑6‑
carboxamide，CAS:739366
‑
20
‑
2。该药物分子含有(2S)
‑
N
‑
乙酰基
‑2‑
氰基四氢吡咯啶、1,2
‑
二氨基
‑2‑
甲基丙烷及甲基
‑
吡唑并 [1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
羧酸核心片段，其结构式如下：
[0005][0006]目前文献及公开专利路线综合起来，主要有以下几种：
[0007]有文献(Bioorg.Med.Chem.2011,19,7221.)及相关专利WO2014034626A1 (CN10452030A)报道了对安那拉格列汀及其类似物的合成。2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙胺先用 Boc2O单边保护、经与(S)
‑1‑
(2
‑
氯乙酰基)
‑2‑
腈基吡咯烷发生缩合反应、再脱除Boc保护基、最后与带取代基的吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
羧酸在缩合条件下(CDI/TEA)反应即可制备安那拉格列汀(R1＝Me,R2＝R3＝H)及其类似物。2014年，文献(Org.Process Res. Dev.,2016,20,940.)进一步研究优化了安那拉格列汀原料药的合成工艺，具体合成路线如下：
[0008][0009]WO2015150887A等专利公开了先将2
‑
甲基吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
羧酸与1，2
‑
二氨基
ꢀ‑2‑
甲基丙烷缩合，再与1
‑
(二苯基亚甲基)氨基
‑2‑
氨基
‑2‑
甲基丙烷发生取代反应即得到安那拉格列汀，合成路线如下：
[0010][0011]2015年，济南百诺(CN104693065B)提出了一种制备中间体1
‑
(二苯基亚甲基) 氨基
‑2‑
氨基
‑2‑
甲基丙烷的新方法。该中间体先和(S)
‑1‑
(2
‑
氯乙酰基)
‑2‑
腈基吡咯烷在碱性条件下发生亲核反应，再在酸性条件下发生亚胺的水解反应脱除二苯基亚甲基保护基得到中间体(S)
‑1‑
((1
‑
amino
‑2‑
methylpropan
‑2‑
yl)glycyl)pyrrolidine
‑2‑
carbonitrile，最后与吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
羧酸发生缩合反应制备安那拉格列汀，合成路线如下：
[0012][0013]另外，WO2014147640公开了使用L
‑
脯氨酰胺为起始原料，先制备得到(S)
‑1‑
(2
‑ꢀ
氯乙酰基)吡咯烷
‑2‑
羧酰胺中间体，再与N
‑
叔丁氧羰基
‑2‑
氨基
‑2‑
甲基丙胺反应，最后脱
除保护基后,再与2
‑
甲基吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
羧酸缩合的方法。由于酰胺化合物的溶解性普遍较差，使用L
‑
脯氨酰胺为起始原料，在制备过程中相关中间体的分离纯化也较为困难。WO2016193988A1,CN104974160以及CN104974159也报道了制备2
‑
甲基吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
羧酸活化酯的方法，避免缩合反应过程中使用昂贵的缩合试剂。
[0014]综上所述，已公开资料中大多是采用(S)
‑1‑
(2
‑
氯乙酰基)
‑2‑
腈基吡咯烷为关键中间体，在后续与氨基片段的S
N
2取代反应、脱除基保护基(Boc)以及与吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
羧酸的缩合反应过程中，由于氰基在酸、碱条件下的不稳本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗糖尿病药物原料药安那拉格列汀式(VII)的制备方法，具有如下反应步骤：2.权利要求1所示的化合物式(VII)的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的碱为有机碱或无机碱中的一种，所述的有机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或DBU，所述的无机碱为NaH、NaOH、KOH、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、CsF、Cs2CO3和K3PO4中的一种；步骤(1)中，所述化合物式(I)和化合物式(II)中的取代基，其中R1选自H、甲基、乙基、苄基、取代苄基中的一种。X选自氯、溴、碘、OMs、OTs中的一种。R2选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)中的一种，优选的，R1为Me，X为Cl，R2为Cbz和Boc。3.权利要求1所示的化合物式(VII)的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述化合物式(III)脱除保护基(
‑
R2)反应包括酸性条件下脱出Boc保护基(R2＝Boc)或者催化氢化条件下脱除Cbz保护基(R2＝Cbz)，生成式(IV)的化合物或其盐酸盐、甲磺酸盐、对家苯磺酸盐形式，优选的盐为化合物式(IV)的盐酸盐。4.权利要求1所示的化合物式(IV)的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述化合物式(IV)与2
‑
甲基
‑
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
羧酸的羧酸式(IV)的缩合反应，所述的缩合剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)、N
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑
Ν
’...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱灿，杨晓瑜，裔明月，刘洁，刘汝丰，
申请(专利权)人：南京君若生物医药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：