嘧啶并吡咯类化合物的可药用盐、晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种嘧啶并吡咯类化合物的可药用盐及其溶剂合物(包括水合物)、所述可药用盐或其溶剂合物(包括水合物)的结晶以及相应的制备方法。此外，本发明专利技术还公开了含该可药用盐或其溶剂合物的药物组合物及其应用。用盐或其溶剂合物的药物组合物及其应用。

【技术实现步骤摘要】
嘧啶并吡咯类化合物的可药用盐、晶型及其制备方法
[0001]本专利技术要求2021年7月20日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110821262.4，专利技术名称为“嘧啶并吡咯类化合物的可药用盐、晶型及其制备方法”的在先申请的优先权。上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本专利技术中。


[0002]本专利技术涉及嘧啶并吡咯类化合物的可药用盐及其溶剂合物(包括水合物)、所述可药用盐或其溶剂合物(包括水合物)的结晶以及相应的制备方法。

技术介绍

[0003]自身免疫病是由免疫功能异常引起对自身细胞或组织的攻击，导致炎症和组织损伤的一类疾病，包括风湿性关节炎(RA)，炎症性肠炎(IBD)和系统性红斑狼疮(SLE)等。BTK和JAK3是针对自身免疫病的两个重要靶点。
[0004]BTK是非受体型酪氨酸激酶TEC家族的一员，其结构上包括了PH结构域、TH结构域、SH3结构域、SH2结构域和SH1结构域。BTK在BCR信号通路的活化过程中起着关键的作用，调控着B细胞的发育和活化，对B细胞的增殖、促炎细胞因子的表达和抗体的分泌发挥着重要的作用(Targeting Bruton's tyrosine kinase in B cell malignancies.Nat Rev Cancer.2014 Apr；14(4):219
‑
32)，因此BTK成为治疗B细胞异常活化相关疾病的重要靶点之一，包括自身免疫病和B细胞淋巴瘤。Ibrutinib、Acalabrutinib和Zanubrutinib是已经获批的三个BTK抑制剂，主要治疗B细胞淋巴瘤，在部分病人中有明显疗效，但是临床上也观察到存在严重的副作用和耐药突变。2017年ibrutinib被美国FDA批准用于治疗GVHD，而其它的BTK抑制剂目前正在临床上积极探索治疗自身免疫疾病，包括RA、SLE和多发性硬化症(MS)。
[0005]JAK3是非受体酪氨酸激酶JAK家族的一员。JAK激酶家族有4个成员:JAK
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1、JAK
‑
2、JAK
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3和TYK
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2。STAT是JAK3的下游底物，JAK3活化STAT使其成为二聚体进入细胞核内，对特定基因的转录表达进行调节。JAK
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STAT信号通路对淋巴细胞增殖、分化以及促炎细胞因子的表达具有重要作用(JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases.Nat Rev Drug Discov.2017 December 28；17(1):78；The JAK
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STAT Pathway:Impact on Human Disease and Therapeutic Intervention.Annual Review of Medicine.Vol.66:311
‑
328)，因此JAK3成为自身免疫病及恶性肿瘤的靶点之一。JAK2在红细胞和血小板生成中发挥着重要作用，小鼠缺失JAK2直接胚胎致死，这提示了JAK2生理功能的重要性(The JAK
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STAT pathway:impact on human disease and therapeutic intervention.Annu Rev Med.2015,66:311
‑
28)。部分JAK抑制剂由于缺乏JAK2的选择性，对JAK2产生了明显抑制，造成临床上出现了贫血及血栓等副作用，这些副作用影响了药物剂量的爬升，也间接限制了临床疗效(Jak2:normal function and role in hematopoietic disorders.Curr Opin Genet Dev.2007,17(1):8
‑
14；Clinical efficacy of new JAK inhibitors under development.Just more of the same？,Rheumatology,
58(S1):i27
–
i33；Optimizing management of ruxolitinib in patients with myelofibrosis:the need for individualized dosing.Journal of Hematology&Oncology 2013,6(1),79；Benefit
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risk profile of tofacitinib in patients with moderate
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to
‑
severe chronic plaque psoriasis:pooled analysis across six clinical trials.Br J Dermatol.2019,180(1):67
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75.)。托法替尼(tofacitinib)是FDA批准的JAK抑制剂，其所表现出的不良反应，包括严重的感染、肝损伤等，也被认为与托法替尼对JAK2选择性不足有关。由此可见，提高同家族成员的选择性成为开发新一代靶向JAK的小分子药物开发的方向之一。
[0006]除了BTK和JAK3抑制剂各自单独的临床作用，同时抑制BTK/JAK3信号通路则会表现出协同的疗效。数个研究表明，在胶原蛋白诱导的大鼠关节炎(CIA)模型中同时抑制BTK和JAK，观察到关节肿胀有明显缓解，破骨细胞数量减少，病理评分也显著改善，疗效优于单药作用(2016ACR/ARHP Annual Meeting.Abstract 484；2013ACR/ARHP Annual Meeting.Abstract 2353)。Abbvie公司于2018年9月和2019年6月分别启动了ABBV599(BTK抑制剂和JAK抑制剂联用)针对RA和SLE的临床二期实验。另一针对BTK/JAK3双靶点抑制剂DWP212525也在小鼠CIA模型中展现出了对疾病的缓解和对关节的保护作用(2019ACR/ARHP Annual Meeting.Abstract 965)。
[0007]鉴于庞大的自身免疫病市场以及未被满足的市场需求，基于BTK和JAK3在自身免疫病上的功能以及已有的临床效果，有必要开发针对BTK和JAK3具有良好活性，且选择性好、毒副作用低的双靶点小分子抑制剂。
[0008]PCT/CN2021/073081(申请日2021年1月21日)描述了一种化合物1
‑
((2S,5R)
‑5‑
((5
‑
环丙基
‑2‑
((1
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甲基
‑
1H
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吡唑
‑4‑
基)氨基)
‑
7H
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物的可药用盐或可药用盐的溶剂合物，所述可药用盐选自己二酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、草酸盐、磷酸盐、硫酸盐、龙胆酸盐、1,5
‑
萘二磺酸盐、1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸盐或帕莫酸盐，优选己二酸盐或龙胆酸盐，更优选己二酸盐2.根据权利要求1所述的式(I)化合物的可药用盐或可药用盐的溶剂合物，其中所述化合物与酸分子的摩尔比为约1：1～2：1，优选为约1：1或约2：1。3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物的可药用盐的溶剂合物，其中所述溶剂合物为乙醇合物或水合物，优选己二酸盐乙醇合物或龙胆酸盐半水合物。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的式(I)化合物的可药用盐或可药用盐的溶剂合物的制备方法，包括：式(I)所示化合物与酸成盐的步骤，所述酸选自己二酸、酒石酸、富马酸、草酸、磷酸、硫酸、龙胆酸、1,5
‑
萘二磺酸、1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸或帕莫酸，优选己二酸、酒石酸、富马酸、草酸、龙胆酸或1,5
‑
萘二磺酸，更优选己二酸或龙胆酸。5.根据权利要求1所述的式(I)化合物的可药用盐或可药用盐的溶剂合物，其中所述可药用盐为己二酸盐，且己二酸盐中式(I)化合物与己二酸的摩尔比为约1：1。6.式(I)化合物己二酸盐的A晶型，其中，所述A晶型以衍射角2θ表示的X
‑
射线粉末衍射图谱，在5.92
±
0.2
°
、6.50
±
0.2
°
、8.20
±
0.2
°
、9.42
±
0.2
°
、14.42
±
0.2
°
、16.53
±
0.2
°
、17.94
±
0.2
°
、19.48
±
0.2
°
、21.49
±
0.2
°
、24.06
±
0.2
°
、25.30
±
0.2
°
处有衍射峰7.根据权利要求6所述的式(I)化合物己二酸盐的A晶型，其中，所述A晶型具有在140.96
±
5.0℃下的峰值的DSC谱图。8.根据权利要求6或7所述的式(I)化合物己二酸盐的A晶型的制备方法，包括：(a)将式(I)化合物加入溶剂(i)中，室温溶解或加热溶解，(b)加入己二酸，加热溶清后，冷却析晶；所述溶剂(i)选自乙腈、异丙醇、乙酸异丙酯、2
‑
甲基四氢呋喃、4
‑
甲基
‑2‑
戊酮，或异丙醇
‑
乙酸异丙酯混合溶剂，优选乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡越，刘成祥，任晋生，
申请(专利权)人：江苏先声药业有限公司，
类型：发明
国别省市：