FGFR2抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种化合物作为FGFR2抑制剂，其为式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物。本发明专利技术还提供了包含所述化合物的药物组合物，及其在治疗癌症中的用途。的用途。

【技术实现步骤摘要】
FGFR2抑制剂


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及FGFR2抑制剂。

技术介绍

[0002]纤维母细胞生长因子受体(FGFR)是一类受体型酪氨酸激酶，该激酶家族包含了四种高度保守的亚型，即FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，均由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三个部分组成。当FGFR与FGF(成纤维细胞生长因子)配体结合以后会被激活，从而发挥激酶功能，促进下游信号通路的激活，在细胞增殖、存活、分化、迁移和血管生成、神经调节、代谢调节等生物学过程中起到重要作用。
[0003]失调的FGFR信号传导可经由以下方式发生：FGFR基因扩增或融合、FGFR错义突变、FGFR过度表达或FGF配体在肿瘤微环境中的上调。FGFR表达于许多细胞类型中，异常的FGFR信号传导已涉及到许多肿瘤的形成、肿瘤恶化及对治疗的抗性，目前已经在多种人类癌症中发现了FGFR改变(即扩增、基因融合或突变)。例如，通常在约20％的鳞状非小细胞肺癌中，10
‑
15％的乳腺癌和5％的卵巢癌中观察到FGFR1扩增。FGFR2在约10％的胃癌和4％的三阴性乳腺癌中存在扩增，并且在约12
‑
14％的子宫内膜癌中检测到FGFR2突变。此外，在约38
‑
66％的非浸润性尿路上皮癌中观察到FGFR3的激活突变，并且在膀胱癌中经常发现其扩增和易位。此外，约50％的肝细胞癌表现出FGFR4的过表达。FGFR家族的异常激活与癌细胞的存活和迁移、肿瘤血管生成和不良预后密切相关。因此，开发FGFR抑制剂可以作为抗治疗相关肿瘤的有效策略。
[0004]FGFR抑制剂的开发吸引了国内外众多公司布局，目前多种癌症已经对泛FGFR1
‑
3抑制剂产生了临床应答，然而这些抑制剂存在较多的靶毒性，使其治疗窗口较窄。泛FGFR抑制的最常见副作用之一是高酸盐血症。磷酸盐再吸收的调控是由FGFR3和FGFR1介导的。含有FGFR2基因融合体的癌症以及具有FGFR2扩增和/或FGFR2活化突变的癌症已对泛FGFR抑制展现出应答，然而，受到泛抑制剂的毒性限制，应答速率和持续时间均受限。因此，目前迫切需要开发出高活性高选择性的FGFR2抑制剂用于治疗与之相关的肿瘤。

技术实现思路

[0005]在一个方面，本专利技术提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
[0006][0007]其中，
[0008]R1选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
(CH2)1‑4‑
NH2、
‑
(CH2)1‑4‑
OH、C3‑6环烷基或3
‑
10元杂环基、其可任选地被1个、2个、3个或4个R*取代；R*选自卤素、OH、NH2、C1‑3烷基、C3‑6环烷基或C1‑3卤代烷基；
[0009]R2选自卤素、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷基、CN、OH或NH2；
[0010]X1选自N或CR5；R5选自H、卤素、C1‑3烷基或C1‑3烷氧基；
[0011]X2选自N或CR6；R6选自H、卤素、C1‑3烷基或C1‑3烷氧基；
[0012]X3选自CH2、O、S、NH或NMe；
[0013]L1选自C2‑4烯基，其可任选地被1个或2个卤素取代；
[0014]R3选自C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基或3
‑
10元杂环基；可任选地被1个、2个或3个卤素、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基或C1‑3卤代烷基取代；
[0015]R4选自H、卤素或C1‑3烷基。
[0016]在另一个方面，本专利技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有本专利技术化合物，和任选地药学上可接受的赋形剂。
[0017]在另一个方面，本专利技术提供了含有本专利技术化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其还含有其它治疗剂。
[0018]在另一个方面，本专利技术提供了本专利技术化合物在制备用于治疗和/或预防FGFR2激酶介导的疾病的药物中的用途。
[0019]在另一个方面，本专利技术提供了在受试者中治疗和/或预防FGFR2激酶介导的疾病的方法，包括向所述受试者给药本专利技术化合物或本专利技术组合物。
[0020]在另一个方面，本专利技术提供了本专利技术化合物或本专利技术组合物，其用于治疗和/或预防FGFR2激酶介导的疾病。
[0021]在具体实施方案中，本专利技术治疗的疾病包括选自以下的癌症：胆管癌、肝内胆管癌、胃癌(如胃腺癌)、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管瘤)、阑尾癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌(例如脑膜瘤、神经胶质瘤，例如星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、髓母细胞瘤)、宫颈癌(例如宫颈腺癌)、绒(毛)膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、结肠直肠癌(例如结肠癌、直肠癌、大肠腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、内皮肉瘤(例如卡波西肉瘤、多发性特发性出血肉瘤)、子宫内膜癌(例如子宫癌、子宫肉瘤)、食道癌(如食管腺癌、巴雷特氏腺癌)、尤因氏肉瘤、眼癌(如眼内黑色素瘤、成视网膜细胞瘤)、嗜酸性粒细胞增多症、胆囊癌、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈癌(如头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(如口腔鳞状细胞癌、喉癌(如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌)))、造血系统癌症(例如白血病，如急性淋巴细胞白血病(ALL)
(例如，B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞白血病(AML)(例如，B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞白血病(CML)(例如，B细胞CML、T细胞CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如，B细胞CLL、T细胞CLL)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、边缘区B细胞淋巴瘤(如粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾脏边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；以及T细胞非霍奇金淋巴瘤、如前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(如皮肤T细胞淋巴瘤(如真菌病、Sezary综合征)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤性T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM))、血管母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、免疫细胞性淀粉样变性、肾癌(如肾母细胞瘤、肾细胞癌)、肝癌(如肝细胞癌、恶性肝细胞癌)、肺癌(如支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、平滑肌肉瘤(LMS)、肥大细胞增多症(如全身肥大细胞增多症)、骨髓增生异常综合征(MDS)、间皮瘤、骨髓增生性疾病(MPD)(如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓外化生(AMM)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、神经本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：其中，R1选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
(CH2)1‑4‑
NH2、
‑
(CH2)1‑4‑
OH、C3‑6环烷基或3
‑
10元杂环基、其可任选地被1个、2个、3个或4个R*取代；R*选自卤素、OH、NH2、C1‑3烷基、C3‑6环烷基或C1‑3卤代烷基；R2选自卤素、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷基、CN、OH或NH2；X1选自N或CR5；R5选自H、卤素、C1‑3烷基或C1‑3烷氧基；X2选自N或CR6；R6选自H、卤素、C1‑3烷基或C1‑3烷氧基；X3选自CH2、O、S、NH或NMe；L1选自C2‑4烯基，其可任选地被1个或2个卤素取代；R3选自C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基或3
‑
10元杂环基；可任选地被1个、2个或3个卤素、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基或C1‑3卤代烷基取代；R4选自H、卤素或C1‑3烷基。2.权利要求1的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R1选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基或3
‑
10元杂环基、其可任选地被1个、2个、3个或4个R*取代；R*选自卤素、OH、NH2、C1‑3烷基、C3‑6环烷基或C1‑3卤代烷基；R2选自卤素、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基或C1‑3卤代烷基；X1选自N或CR5；R5选自H、卤素、C1‑3烷基或C1‑3烷氧基；X2选自N或CR6；R6选自H、卤素、C1‑3烷基或C1‑3烷氧基；X3选自O或S；L1选自乙烯基，其可任选地被1个或2个卤素取代；R3选自苯基、5
‑
6元杂芳基或4
‑
6元杂环基；可任选地被1个、2个或3个卤素、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基或C1‑3卤代烷基取代；R4选自H、卤素或C1‑3烷基。3.权利要求2的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R1选自甲基、乙基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基或氮杂环丁基、其可任选地被1个、2个、3个或4个R*取代；R*选自卤素、C1‑3烷基、或C1‑3卤代烷基；R2选自卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基或二氟甲基；
X1选自CR5；R5选自H、卤素、C1‑3烷基或C1‑3烷氧基；X2选自N或CR6；R6选自H、卤素、C1‑3烷基或C1‑3烷氧基；X3选自O；L1选自乙烯基，其可任选地被1个或2个F取代；R3选自苯基、吡啶基、吡唑基、四氢吡咯基或哌啶基；可任选地被1个、2个或3个卤素、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基或C1‑3卤代烷基取代；R4选自H、F或甲基。4.权利要求1
‑
3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其具有以下结构：其中，各基团如权利要求1
‑
3中任一项所定义。5.权利要求4的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其为式(II)化合物：其中，R1选自甲基、乙基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基或氮杂环丁基、其可任选地被1个或2个R*取代；R*选自F、甲基、乙基、三氟甲基或二氟甲基；R2选自F、甲基、三氟甲基或二氟甲基；X...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘彬，高峰，景连栋，郭永起，吴勇勇，
申请(专利权)人：苏州浦合医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：