取代的双环杂芳基化合物作为USP1抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了一类新的式(A)所示的取代的双环杂芳基化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物作为USP1抑制剂。本发明专利技术还提供了所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在预防和治疗相关癌症中的作用。相关癌症中的作用。相关癌症中的作用。

【技术实现步骤摘要】
取代的双环杂芳基化合物作为USP1抑制剂
[0001]本专利技术要求享受如下优先权：
[0002]CN202210492308.7，申请日为2022年5月7日；
[0003]CN202211540430.3，申请日为2022年12月2日。


[0004]本专利技术涉及USP1抑制剂，具体为式(A)所示的取代的双环杂芳基化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物。本专利技术还涉及所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在预防和治疗相关癌症中的作用。

技术介绍

[0005]合成致死是近年来肿瘤治疗领域的重要方向，这类药物的应用一般要求有特异性的肿瘤生物标记物进行患者选择，在产生良好药效的同时可以明显扩大药物的治疗安全窗，也增加了某些高突变率但难成药的靶点的药物开发可及性(Nat Rev Drug Discov.2020Jan；19(1):23
‑
38)(Cancer Discov.2021Jul；11(7):1626
‑
1635)。PARP1/2抑制剂例如Olaparib、Rucaparib、Niraparib等是当前合成致死领域最成功的案例，这些药物在BRCA1/2突变卵巢癌、乳腺癌等的治疗中获得了优异的疗效并已经相继获批上市，在一些非BRCA1/2的其他同源重组缺陷的癌症患者中也观测到了良好药效(Nat Rev Drug Discov.2020Oct；19(10):711
‑
736)(Nat Rev Drug Discov.2019Oct；18(11):814)(Nat Rev Clin Oncol.2020Mar；17(3):136
‑
137)。PARP抑制剂的巨大成功也大大激励了合成致死药物靶点的发现和药物研发。
[0006]与PARP1/2功能相似，泛素特异性蛋白酶1(Ubiquitin Specific Protease 1，USP1)也是参与DNA损伤修复的重要蛋白酶。通过对其功能底物PCNA、FANCD2等进行去泛素化调节，USP1在跨损伤合成(translesion synthesis,TLS)和链内交联修复(intrastrand crosslink repair)这两个DNA损伤修复重要通路中具有关键作用(Nat Commun.2019Jun 28；10(1):2849.)(Front Oncol.2022Feb 7；11:822500)。当前，研究已经显示USP1抑制和BRCA1突变具有合成致死作用；同时，抑制USP1可以有效克服PARP抑制剂的耐药，且USP1抑制剂与PARP抑制剂联用显示了优于PARP抑制剂单用的优异抗肿瘤药效(Mol Cell.2018；72(6):925
‑
941)(Oncogene.2021Apr；40(17):3001
‑
3014.)(Cancer Res.2021Dec 1；81(23):5806
‑
5809.)。鉴于肿瘤中BRCA1/2突变的广谱性以及PARP抑制剂在临床上的广泛应用，USP1抑制剂单用或与PARP抑制剂联用具有巨大的临床应用前景。
[0007]因此开发USP1选择性的抑制剂将带来显著的临床获益，目前尚无USP1抑制剂上市，本专利技术的USP1抑制剂具有高活性，良好的药代性质，具有优异的抗肿瘤效果。

技术实现思路

[0008]在一个方面，本专利技术提供了式(A)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互
变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
[0009][0010]其中：
[0011]表示单键或双键；
[0012]当为双键时，X1为C；
[0013]当为单键时，X1为N；
[0014]X2和X3各自独立地选自CR2或N；
[0015]环A为5
‑
6元杂芳基或5
‑
6元杂环基，并且当环A为5元杂芳基时，环A和嘧啶环一起形成所述环A任选地被1个、2个、3个、4个或5个R2取代；
[0016]环B为5
‑
12元杂芳基；
[0017]环C为5
‑
6元杂芳基；
[0018]L为CH2或SO2，所述CH2可任选地被1个或2个R#取代；
[0019]每个R1独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，所述R1可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R*取代；
[0020]每个R2独立地选自H、D、卤素、CN、OR
a
、NR
a
R
b
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
OC(O)R
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
(CH2)1‑6‑
OR
a
、
‑
(CH2)1‑6‑
C(O)R
a
、
‑
(CH2)1‑6‑
C(O)OR
a
、
‑
(CH2)1‑6‑
OC(O)R
a
、
‑
(CH2)1‑6‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
(CH2)1‑6‑
CN、
‑
(CH2)1‑6‑
NR
a
R
b
、C3‑7环烷基、5
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，所述R2可任选地被1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个或更多个R*取代；或者同一碳原子上的两个R2形成＝O或＝S；
[0021]每个R3独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，所述R3可任选地被1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个或更多个R*取代；
[0022]或者，一个R2和一个R3与它们分别连接的原子一起形成6
‑
12元杂环基或6...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(A)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：其中：表示单键或双键；当为双键时，X1为C；当为单键时，X1为N；X2和X3各自独立地选自CR2或N；环A为6元杂芳基；所述环A任选地被1个、2个、3个、4个或5个R2取代；环B为5
‑
12元杂芳基；环C为5
‑
6元杂芳基；L为CH2或SO2，所述CH2可任选地被1个或2个R#取代；每个R1独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，所述R1可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R*取代；每个R2独立地选自H、D、卤素、CN、OR
a
、NR
a
R
b
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
OC(O)R
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
(CH2)1‑6‑
OR
a
、
‑
(CH2)1‑6‑
C(O)R
a
、
‑
(CH2)1‑6‑
C(O)OR
a
、
‑
(CH2)1‑6‑
OC(O)R
a
、
‑
(CH2)1‑6‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
(CH2)1‑6‑
CN、
‑
(CH2)1‑6‑
NR
a
R
b
、C3‑7环烷基、5
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，所述R2可任选地被1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个或更多个R*取代；或者同一碳原子上的两个R2形成＝O或＝S；每个R3独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，所述R3可任选地被1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个或更多个R*取代；或者，一个R2和一个R3与它们分别连接的原子一起形成6
‑
12元杂环基或6
‑
12元杂芳基；R4选自H、D、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，所述R4可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R*取代；R#选自H、D、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基；R*选自H、D、卤素、NH2、CN、OH、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；R
a
选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
b
选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；或者，R
a
和R
b
与它们连接的氮原子一起形成5
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂环基；m为1、2或3；n为1、2、3或4；
p为1或2。2.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：其中：表示单键或双键；当为双键时，X1为C；当为单键时，X1为N；X2和X3各自独立地选自CR2或N，只要化学上允许；环A为6元杂芳基；环B为5
‑
6元杂芳基；L为CH2或SO2，所述CH2可任选地被1个或2个R#取代；每个R1独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑
10
环烷基或3
‑
10元杂环基，所述R1可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R*取代；每个R2独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6卤代烷氧基；每个R3独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑
10
环烷基和3
‑
10元杂环基，所述R3可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R*取代；R4选自H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基和3
‑
10元杂环基，所述R4可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R*取代；R#选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R*选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；m为1、2或3；n为1、2、3或4；p为1或2。3.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其具有以下通式：其中：
X4和X5各自独立地选自CR2或N；X6和X7各自独立地选自C或N；R1’
选自卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑7环烷基或3
‑
7元杂环基，所述R1’
可任选地被1个、2个或3个卤素取代；R3’
选自C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；其他各基团如权利要求1或2所定义；前提是，所述化合物不为4.权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其为式(II)：其中：X2、X3、X4和X5各自独立地选自CR2或N；L为CH2或SO2，所述CH2可任选地被1个或2个R#取代；环B为5
‑
6元杂芳基；每个R1独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑7环烷基或3
‑
7元杂环基，所述R1可任选地被1个、2个或3个R*取代；每个R2独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6卤代烷氧基；每个R3独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑7环烷基和3
‑
7元杂环基，所述R3可任选地被1个、2个或3个R*取代；R#选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R*选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；m为1、2或3；n为1、2、3或4；p为1或2；前提是，所述化合物不为5.权利要求4的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其为式(III)：
其中：X2、X3、X4和X5各自独立地选自CH或N，并且X2和X3为CH时，其中的H可任选地被R2取代；X6和X7各自独立地选自C或N；L为CH2或SO2，所述CH2可任选地被1个或2个R#取代；R1选自卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6卤代烷氧基；R1’
选自卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑7环烷基或3
‑
7元杂环基，所述R1’
可任选地被1个、2个或3个卤素取代；R2选自H、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R3选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑7环烷基和3
‑
7元杂环基，所述R3可任选地被1个、2个或3个选自D或C1‑6烷基的取代基取代；R3’
选自C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R#选自H或C1‑6烷基；p为1或2；前提是，所述化合物不为6.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中：X2、X3、X4和X5各自独立地选自CH或N，并且X2和X3为CH时，其中的H可任选地被R2取代；X6和X7各自独立地选自C或N，且X6和X7中的至少一个为N；L为CH2，所述CH2可任选地被1个或2个R#取代；R1选自C1‑4烷氧基或C1‑4卤代烷氧基；R1’
选自C1‑4烷氧基、C3‑5环烷基和3
‑
5元杂环基，所述R1’
可任选地被1个、2个或3个卤素取代；R2选自H、卤素、C1‑4烷基或C1‑4卤代烷基；R3选自C1‑4烷基、C3‑5环烷基或3
‑
5元杂环基，所述R3可任选地被1个、2个或3个选自D或C1‑4烷基的取代基取代；R3’
选自C1‑4烷基或C1‑4卤代烷基；R#选自H或C1‑4烷基；p为1或2。7.权利要求5或6的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中：X2、X3、X4、X5各自独立地选自CH或N，并且X2和X3为CH时，其中的H可任选地被R2取代；X6和X7各自独立地选自C或N，且X6和X7中的至少一个为N；
L为CH2，所述CH2可任选地被1个或2个R#取代；R1选自C1‑2烷氧基或C1‑2卤代烷氧基；R1’
选自甲氧基、环丙基和R2选自H或F；R3选自CH3、CD3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、R3’
为卤代甲基，优选为CF3、CHF2；R#选自H或甲基；p为1或2。8.权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其为式(IV)：其中：X4为CH或N；R1为C1‑2烷氧基，优选为甲氧基；R1’
为C3‑5环烷基，优选为环丙基。9.权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其为式(III)：其中：X2和X3各自独立地选自CR2或N；X4和X5各自独立地选自CR2或N；X6和X7各自独立地选自C或N；L为CH2或SO2，所述CH2可任选地被1个或2个R#取代；R1选自H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，所述R1可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R*取代；R1’
选自卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑7环烷基或3
‑
7元杂环基，所述R1’
可任选地被1个、2个或3个卤素取代；
每个R2独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6烯基或C2‑6炔基，所述R2可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R*取代；每个R3独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，所述R3可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R*取代；R3’
选自C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R#选自H、D、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基；R*选自H、D、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基；p为1或2；前提是，所述化合物不为10.权利要求9的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中：X2为CR2；X3选自CR2或N；X4选自CR2或N；X5为CR2；X6和X7各自独立地选自C或N；L为CH2或SO2，所述CH2可任选地被1个或2个R#取代；R1选自H、卤素、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，所述R1可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R*取代；R1’
为卤素、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑7环烷基或3
‑
7元杂环基，所述R1’
可任选地被1个、2个或3个卤素取代；每个R2独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6烯基或C2‑6炔基，所述R2可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R*取代；每个R3独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，所述R3可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R*取代；R3’
选自C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R#选自H、D、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基；R*选自H、D、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基；p为1或...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘彬，高峰，郭永起，景连栋，吴勇勇，王静，张鹏志，李治中，高宇，吴卓，
申请(专利权)人：苏州浦合医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：