PI3Kα变构抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及PI3Kα变构抑制剂。具体而言，涉及可用作突变型PI3Kα的选择性变构抑制剂的式(I)的化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和药物组合物用于治疗PI3Kα介导的疾病，尤其是癌症的用途，其中变量R1、R2、R3、L1和n如说明书中所定义。和n如说明书中所定义。

【技术实现步骤摘要】
PI3K
α
变构抑制剂
本专利技术要求申请日为2022年7月12日的中国专利申请202210816095.9，和申请日为2022年12月29日的中国专利申请202211692152.3的优先权。


本专利技术属于医药领域，具体涉及可用作突变型PI3Kα的选择性变构抑制剂的化合物，包含此类化合物的药物组合物，以及所述化合物和药物组合物用于预防和/或治疗由PI3Kα介导的疾病，特别是癌症的用途。

技术介绍

磷脂酰肌醇
‑
3激酶(PI3K)是一类能磷酸化磷脂酰肌醇膜脂中肌醇环3
‑
OH基团的胞内酶，主要调节细胞的生长、增殖、分化和迁移等(J.Med.Chem.2019,62,4815
‑
4850)。PI3K可将磷脂酰肌醇
‑
4,5
‑
二磷酸(PIP2)磷酸化生成磷脂酰肌醇
‑
3,4,5
‑
三磷酸(PIP3)(Nature,1997,387,673
‑
676)；而PIP3则能激活下游信使蛋白，包括AKT(蛋白激酶B,PKB)和mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)。PI3K依据结构特性分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型。其中Ⅰ型PI3K研究最为广泛，包括IA和IB。ⅠA型包括：PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ；ⅠB型为PI3Kγ。PI3Kα和PI3Kβ广泛存在所有组织中，而PI3Kδ和PI3Kγ主要存在于血液细胞、内皮细胞以及中枢神经系统中。PI3Kα含有催化亚基p110α和调节亚基p85，PI3Kα的突变广泛存在于多种癌症中。癌症基因组图谱(TCGA)对3000多个癌症的突变分析表明：编码PI3Kα的基因PIK3CA是最常见的第二大突变癌基因。PI3Kα最常见的突变有3种：E542K、E545K以及H1047R(Proc.Natl.Acad.Sci.2012,109,15259
‑
15264)。E545K突变可以与ISR1结合，增加胰岛素受体响应，而不依赖p85的天然抑制作用(Science,2007,317,239
‑
242)；激酶结构域的H1047R突变，对于细胞膜的锚定作用提高，因此可以直接激活PI3K
‑
AKT
‑
mTOR信号通路而不依赖于RAS的激活(Trends Biochem.Sci.2015,40,88
‑
100)。2022年ASCO会议报道：在121221个成人癌症患者的分析中，E545K突变占据20％，E542K突变占据11％，而H1047R突变占据22％。因此，针对突变型PI3Kα的选择性抑制剂研究显得尤为必要。第一代PI3K抑制剂为pan
‑
PI3K抑制剂，其作为ATP竞争正构抑制剂被开发。实例如GDC
‑
0941，但由于其对整个PI3K家族的抑制(J.Med.Chem.2008,51,5522
‑
5532)，导致带来较高的毒副作用和较低的临床治疗窗口，从而造成受限的临床剂量。随后，伴随着PI3Kδ和PI3Kα选择性正构抑制剂的开发，idelalisib、copanlisib、alpelisib相继被FDA批准上市，用于治疗具有特定PI3K突变的癌症患者。尽管如此，临床方面也报道该类药物具有较大的毒副作用。Alpelisib在治疗具有PI3Kα突变的乳腺癌患者中，有相当多的患者血糖升高，需要联合使用二甲双胍等降糖药物(Ann Oncol.2018,29(suppl_8):mdy424.010
–
mdy424.010)。与此同时，血糖的升高，也会极大的激活胰岛素受体通路(Nature,2018,560,499
‑
503；Cancer Discov.2019,9,482
‑
491)，从而反馈激活PI3Kα，造成药物药效降低。因此，开发针对突变型PI3Kα的抑制剂显得非常关键，这类抑制剂通过减少对于野生型PI3Kα
的抑制，从而减弱反馈激活通路，进一步提高临床效果且减少了高血糖等副作用。目前尽管在选择性PI3Kα正构抑制剂研究方面取得了进展，如诺华公司的alpelisib获批用于治疗ER+且PI3Kα突变的晚期乳腺癌患者，但由于其对于野生型PI3Kα的强烈抑制，因此开发更加有效、高选择性的突变型PI3Kα的抑制剂才能解决未被满足的临床需求。本专利技术开发了新一代的PI3Kα变构抑制剂，对于突变型PI3Kα(具有E545K、E542K和/或H1047R突变)具有良好的选择性，有望解决上述难题。

技术实现思路

在一个方面中，本专利技术提供式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物，其中：R1为C1‑6烷基、饱和或部分不饱和的C3‑
14
碳环基团、苯基、萘基、含有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
14元杂芳基或含有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3
‑
14元杂环基，并且任选被1
‑
4个独立地选自R4的取代基取代；R2各自独立地选自C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR、
‑
SR、
‑
NRR'、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)2NRR'、
‑
S(O)R、
‑
S(O)NRR'、
‑
C(O)R、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)NRR'、
‑
C(O)N(R)OR'、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)NRR'、
‑
N(R)C(O)OR'、
‑
N(R)C(O)R'、
‑
N(R)C(O)NR'R”、
‑
N(R)S(O)2NR'R”、
‑
N(R)S(O)2R'、苯基、C3‑8环烷基、含有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
10元杂芳基和含有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3
‑
10元杂环基；L1为键或任选被R5取代的C2‑6亚烯基，R3为苯基、萘基、饱和或部分不饱和的C3‑
14
碳环基团、含有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
14元杂芳基或含有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3
‑
14元杂环基，并且任选被1
‑
4个独立地选自R6的取代基取代；R4和R6独立地选自C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、氧代、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物，其中：R1为C1‑6烷基、饱和或部分不饱和的C3‑
14
碳环基团、苯基、萘基、含有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
14元杂芳基或含有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3
‑
14元杂环基，并且任选被1
‑
4个独立地选自R4的取代基取代；R2各自独立地选自C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR、
‑
SR、
‑
NRR'、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)2NRR'、
‑
S(O)R、
‑
S(O)NRR'、
‑
C(O)R、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)NRR'、
‑
C(O)N(R)OR'、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)NRR'、
‑
N(R)C(O)OR'、
‑
N(R)C(O)R'、
‑
N(R)C(O)NR'R”、
‑
N(R)S(O)2NR'R”、
‑
N(R)S(O)2R'、苯基、C3‑8环烷基、含有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
10元杂芳基和含有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3
‑
10元杂环基；L1为键或任选被R5取代的C2‑6亚烯基；R3为苯基、萘基、饱和或部分不饱和的C3‑
14
碳环基团、含有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
14元杂芳基或含有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3
‑
14元杂环基，并且任选被1
‑
4个独立地选自R6的取代基取代；R4和R6独立地选自C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、氧代、
‑
OR、
‑
SR、
‑
NRR'、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)2NRR'、
‑
S(O)R、
‑
S(O)NRR'、
‑
C(O)R、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)NRR'、
‑
C(O)N(R)OR'、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)NRR'、
‑
N(R)C(O)OR'、
‑
N(R)C(O)R'、
‑
N(R)C(O)NR'R”、
‑
N(R)S(O)2NR'R”、
‑
N(R)S(O)2R'、苯基、C3‑8环烷基、含有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
10元杂芳基或含有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3
‑
10元杂环基；R5为卤素、
‑
CN、C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基；R、R'和R”可以相同或不同，各自独立地选自H、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C3‑8环烷基、含有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
10元杂芳基和含有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3
‑
10元杂环基，和n为0
‑
4的任一整数，条件是，当L1为键时，R3为含有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的10
‑
14元三环杂芳基或含有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的10
‑
14元三环杂环基。2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物，其中：R1为C3‑
12
环烷基、苯基、含有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
10元杂芳基或含有1
‑
4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3
‑
10元杂环基，并且任选被1
‑
3个独立地选自C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、氧代、
‑
OR、
‑
SR、
‑
NRR'、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)2NRR'、
‑
C(O)R、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)NRR'、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)NRR'、
‑
N(R)C(O)OR'和
‑
N(R)C(O)R'的取代基取代，
R2各自独立地选自C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR、
‑
SR、
‑
NRR'、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)2NRR'、
‑
C(O)R、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)NRR'、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)NRR'、
‑
N(R)C(O)OR'和
‑
N(R)C(O)R'；L1为键或任选被卤素或
‑
CN取代的C2‑6亚烯基，R3为苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘彬，高峰，景连栋，吴勇勇，郭永起，姜蕊，吴卓，
申请(专利权)人：苏州浦合医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：