【技术实现步骤摘要】
取代的双环杂芳基化合物作为KRAS G12D抑制剂
[0001]本专利技术要求如下优先权：
[0002]CN202211529648.9，申请日2022年12月2日；CN202310503687.X，申请日2023年5月6日。
[0003]本专利技术属于医药领域，具体涉及取代的双环杂芳基化合物，其可作为KRAS G12D抑制剂。
技术介绍
[0004]人RAS基因家族包含3类RAS基因KRAS、NRAS和HRAS，编码四种不同的RAS蛋白(KRAS
‑
4A，KRAS
‑
4B，NRAS和HRAS)。RAS蛋白属于GTP酶蛋白家族，其结合于GDP时处于非活性状态，而结合于GTP后处于活性状态，可以导致下游RAF
‑
MAPK、PI3K
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Akt等信号通路的激活，导致细胞的抗凋亡和增殖(Cell,2017；170(1):17
‑
33；Cell,2020；183(4):850
‑
859；Nat Rev Drug Discov,2020；19(8):533
‑
552.)。RAS基因的激活性突变是人类癌症中最普遍的致癌驱动基因，其中KRAS最经常发生致癌性激活突变。举例来说，KRAS在胰腺癌中的突变率为86
‑
96％，在结直肠癌中为40
‑
54％，在肺癌中为27
‑
39％(PNAS,2019；116(32):15823
‑>15829；Pathol Res Pract,2009；205,858
–
862；Nature,2012；491,399
–
405；Nature,2014；511,543
–
550)。
[0005]在KRAS基因中多个位点均可以发生致癌驱动突变，最常见的突变发生在G12位点，包括G12C、G12D、G12V等，这些突变可以降低KRAS蛋白的GTP酶活性，从而导致KRAS蛋白长期处于活性状态，导致了细胞的恶性转化和癌症发生(Cell,2017；170(1):17
‑
33；Nat Rev Drug Discov,2020；19(8):533
‑
552)。在不同癌症类型中，经常出现的KRAS突变类型有所不同，例如大约13％的肺癌患者出现G12C突变(N Engl Med J,2021；384(25):2382
‑
2393)；而在胰腺癌中，33.8％的患者出现G12D突变，但仅有1.7％的患者出现G12C突变；在结直肠癌中，约10
‑
12％的患者出现G12D突变，而G12C突变的发生率低于3％(Nat Rev Cancer 2018；18(12):767
‑
777)。
[0006]不同于ATP依赖性的蛋白激酶(蛋白与ATP的亲和力在微摩尔水平)，KRAS蛋白与GDP/GTP的亲和力在皮摩尔水平，化合物分子很难与GDP/GTP产生有效竞争以抑制KRAS信号通路，这严重阻碍了KRAS抑制剂的研发(Cell,2017；170(1):17
‑
33；Cell,2020；183(4):850
‑
859；Nat Rev Drug Discov,2020；19(8):533
‑
552.)。在近些年，在KRAS蛋白上发现了可以与小分子有效结合的非GDP/GTP竞争的“别构”结合腔，这些发现极大促进了靶向KRAS突变驱动肿瘤的靶向药物研发。当前，靶向KRAS G12C的MRTX
‑
849(Adagrasib)和AMG510(Sotorasib)已经在临床研究中展示了优异疗效(N Engl JMed.2020；383(13):1207
‑
1217；Cancer Discov.2020；10(1):54
‑
71)，且AMG510已在2021年5月顺利获得FDA批准上市。相对于KRAS G12C药物的研发，靶向KRAS G12D突变的药物研发还处于早期阶段；然而，如上所示，在多种肿瘤中有非常高的KRAS G12D突变率，KRAS G12D抑制剂的研发具有极其重要的
意义。
[0007]美国Mirati公司报道了静脉给药的KRAS G12D小分子MRTX1133，但尚未进入临床研究，本专利技术的靶向KRAS G12D小分子药物具有优异的体内药效和更大的安全性，以期解决临床未满足需求。
技术实现思路
[0008]在一个方面，本专利技术提供了化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中所述化合物选自：
[0009][0010][0011]在另一个方面，本专利技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有本专利技术化合物，和任选地药学上可接受的赋形剂。
[0012]在另一个方面，本专利技术提供了含有本专利技术化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其还含有其它治疗剂。
[0013]在另一个方面，本专利技术提供了本专利技术化合物在制备用于治疗和/或预防KRAS G12D突变蛋白介导的疾病的药物中的用途。
[0014]在另一个方面，本专利技术提供了在受试者中治疗和/或预防KRAS G12D突变蛋白介导的疾病的方法，包括向所述受试者给药本专利技术化合物或本专利技术组合物。
[0015]在另一个方面，本专利技术提供了本专利技术化合物或本专利技术组合物，其用于治疗和/或预防KRAS G12D突变蛋白介导的疾病。
[0016]在具体实施方案中，本专利技术治疗的疾病包括选自以下的癌症：急性髓细胞样白血病、急性髓细胞样白血病、青少年癌症、儿童肾上腺皮质癌、AIDS相关的癌症(例如淋巴瘤和卡波西氏肉瘤)、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干神经胶质瘤、脑瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、非典型畸胎样、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、原发性淋巴瘤、宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性骨髓增殖性病症、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、肝外导管原位癌(DCIS)、胚胎肿瘤、CNS癌症、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、嗅神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、骨骼的纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌瘤、肾癌、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、小叶原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、转移性鳞状颈癌伴隐匿原发灶、中线道癌、口腔癌、多发性内分泌瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样真菌病、骨髓发育不良综合征、骨髓发育不良/骨髓增殖性瘤、多发性骨髓瘤、梅克尔细胞癌、恶性间本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物选自：2.药物组合物，其含有权利要求1中的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物或同位素变体，和药学上可接受的赋形剂；优选地，其还含有其它治疗剂。3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物或同位素变体在制备用于治疗和/或预防KRAS G12D突变蛋白介导的疾病的药物中的用途。4.一种在受试者中治疗和/或预防KRAS G12D突变蛋白介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物或同位素变体或权利要求2的药物组合物。5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物或同位素变体或权利要求2的药物组合物，其用于治疗和/或预防KRAS G12D突变蛋白介导的疾病。6.权利要求3的用途或权利要求4的方法或权利要求5的化合物或组合物的用途，其中所述KRAS G12D突变蛋白介导的疾病选自急性髓细胞样白血病、急性髓细胞样白血病、青少年癌症、儿童肾上腺皮质癌、AIDS相关的癌症(例如淋巴瘤和卡波西氏肉瘤)、肛门癌、阑尾
癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干神经胶质瘤、脑瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、非典型畸胎样、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、原发性淋巴瘤、宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘彬，高峰，王静，张鹏志，高宇，郭永起，吴卓，
申请(专利权)人：苏州浦合医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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