一种新型鬼臼毒素拼接奎宁衍生物及其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种新型鬼臼毒素拼接奎宁衍生物及其制备方法及应用，本发明专利技术通过鬼臼毒素与丁二酸酐在有机溶剂之中，在催化剂有机碱性小分子的催化及缚酸剂作用下，发生反应生成中间体，然后将抗肿瘤活性分子分别与上述中间体置于有机溶剂之中，在催化剂有机碱性小分子的催化和缩合剂作用下，进行酯化反应得到新型鬼臼毒素拼接抗肿瘤活性分子化合物。对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值，且通过体外抗肿瘤活性筛选发现，该类化合物对人非小细胞肺癌细胞、人肺腺癌耐顺铂株具有非常好的抑制作用，对人肺腺癌耐顺铂株的细胞毒性是阳性对照药物依托泊苷的80多倍，很有可能进一步开发成为新的防治肿瘤的药物。发成为新的防治肿瘤的药物。发成为新的防治肿瘤的药物。

【技术实现步骤摘要】
一种新型鬼臼毒素拼接奎宁衍生物及其制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及化学
，尤其是一种新型鬼臼毒素拼接奎宁衍生物及其制备方法及应用。

技术介绍

[0002]奎宁(Quinine)又名金鸡纳碱、金鸡纳霜，是茜草科植物金鸡纳树及其同属植物的树皮中的主要生物碱，不仅具有显著的抗疟作用，还具有显著的抗肿瘤活性，能促进肿瘤细胞凋亡；喜树碱(Camptothecin)是从珙桐科植物喜树中提取分离得到，具有显著的抗肿瘤活性，以喜树碱作为先导化合物进行结构改造得到一系列化合物，如伊立替康、拓扑替康、贝洛替康、BNP
‑
1350、Gimatecan，现已经上市用于临床或处于临床试验研究之中；吲哚(Indole)是一类重要的活性骨架，存在于许多的天然活性化合物之中，其中最突出的生物活性是其抗肿瘤活性，通过大量的科学研究，现在已经得到很多具有抗肿瘤活性的先导化合物、正在临床实验研究或已上市的抗肿瘤药物，如Selumetinib、奥希替尼、Strychno foline、Ganetespib等。
[0003]鬼臼毒素(Podophyllotoxin)是从小蘖科鬼臼属植物华鬼臼的根和茎中提取分离得到的芳基萘类木脂素，由于可抑制人乳头瘤病毒(HPV)感染所导致疣状增殖的上皮细胞的分裂和增生，临床上主要用于治疗生殖器尖锐湿疣。同时鬼臼毒素最为突出的生物活性为抗肿瘤活性，但是由于毒性大导致强烈的不良反应限制了其应用，因此对鬼臼毒素开展了大量结构修饰工作，得到一系列具有抗肿瘤活性的鬼臼毒素衍生物，如依托泊苷(Etoposide,VP
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16)和替尼泊苷(Teniposide,VM
‑
26)等己成为目前临床上广泛使用的抗癌药物，然而，临床应用发现依托泊苷和替尼泊苷具有抗瘤谱窄、水溶性差，易产生多药耐药和严重的胃肠道功能紊乱等缺点，需进一步结构修饰或与其他活性分子拼接解决以上问题。
[0004]因此我们采用药物的拼合原理，将鬼臼毒素分别和奎宁、喜树碱、3
‑
羟甲基吲哚通过丁二酸酐作为linker进行拼接，得到新型鬼臼毒素拼接抗肿瘤活性分子化合物，具有非常好的抗肿瘤活性，并提高抗瘤谱，解决耐药性，可以被进一步开发研究，同时也可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是：提供一种新型鬼臼毒素拼接奎宁衍生物及其制备方法与应用，它是一类重要的医药中间体类似物、药物分子类似物，为体外抗肿瘤活性、抗病毒、抗疟疾活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值，其合成方法具有收率高、非常经济简便、后处理简单等优点。
[0006]本专利技术还发现该类化合物在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。
[0007]本专利技术是这样实现的：一种新型鬼臼毒素拼接奎宁衍生物，该类化合物具有如下结构：
[0008][0009]一种新型鬼臼毒素拼接奎宁衍生物及其制备方法：
[0010]将鬼臼毒素、丁二酸酐按摩尔比为1:2的比例在有机溶剂之中，在催化剂有机碱性小分子的催化及缚酸剂作用下，发生反应生成中间体，然后将抗肿瘤活性分子(奎宁)分别与上述中间体按摩尔比1:1.1的比例下置于有机溶剂之中，在催化剂有机碱性小分子的催化和缩合剂作用下，进行酯化反应得到新型鬼臼毒素拼接抗肿瘤活性分子化合物。
[0011]合成路线举例如下：
[0012][0013]其中Drug为奎宁。
[0014]所述的有机小分子碱性催化剂为N,N,N`,N`
‑
四甲基
‑
O
‑
(7
‑
氮杂苯并三唑
‑1‑
基)六氟磷酸脲、4
‑
二甲氨基吡啶或其它有机生物碱等，有机小分子碱性催化剂举例如下(但需强调的是本专利技术的有机小分子碱性催化剂不限于如下表示的内容)：
[0015][0016]缚酸剂为吡啶、三乙胺或其它有机生物碱等，缚酸剂举例如下(但需强调的是本专利技术的缚酸剂不限于如下表示的内容)：
[0017][0018]缩合剂为N,N'
‑
二环己基碳二亚胺、1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐或其它有机生物碱等，缩合剂举例如下(但需强调的是本专利技术的缩合剂不限于如下表示的内容)：
[0019][0020]所述的有机溶剂为N,N'
‑
二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、三氯甲烷、乙醚等。
[0021]鬼臼毒素与丁二酸酐、中间体与抗肿瘤活性分子(奎宁)在有机溶剂中反应温度为0
‑
60℃，反应时间为0.5
ꢀ‑
12.0小时。
[0022]一种新型鬼臼毒素拼接奎宁衍生物在制备和防治肿瘤疾病药物中的应用。
[0023]通过采用上述技术方案，将鬼臼毒素、丁二酸酐按摩尔比为1:2的比例在有机溶剂之中，在催化剂有机碱性小分子的催化及缚酸剂作用下，发生反应生成中间体，然后将抗肿瘤活性分子(奎宁)分别与上述中间体按摩尔比1:1.1的比例下置于有机溶剂之中，在催化剂有机碱性小分子的催化和缩合剂作用下，进行酯化反应得到新型鬼臼毒素拼接抗肿瘤活性分子化合物。该类化合物分别同时包含鬼臼毒素和奎宁，不仅在抗肿瘤活性、抗病毒、抗疟疾活性等方面存在具有潜在的生物活性，还在多靶点药物的研究上具有重要意义，同时为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值，且通过体外抗肿瘤活性筛选发现，该类化合物对人非小细胞肺癌细胞(A549)、人肺腺癌耐顺铂株(A549/DDP)具有非常好的抑制作用，优于阳性对照药依托泊苷和顺铂，很有可能进一步开发成为新的防治肿瘤的药物。本专利技术操作方法非常经济简便，产物收率较高，后处理简单，原料便宜易得，可进一步研究发掘其抗肿瘤机制及抗瘤谱。
附图说明
[0024]附图1为本专利技术的实施例1的化合物1a谱图数据；
[0025]附图2为本专利技术的实施例1的化合物2a谱图数据；
[0026]附图3为本专利技术的实施例1的化合物2b谱图数据；
具体实施方式
[0027]本专利技术的实施例：在反应管中依次加入414.41mg鬼臼毒素(1mmol)，200.1mg丁二酸酐(2eq，2.0mmol)，101.2mg缚酸剂三乙胺，122.1mg催化剂4
‑
二甲氨基吡啶和5ml二氯甲烷溶液，室温反应2小时，TLC检测基本反应完全，旋干溶剂，上样经硅胶柱层析(洗脱剂：V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝100:3)纯化得中间体化合物1a。白色固体，熔点：75.5
–
76.4℃；产率99.2％；核磁共振和高分辨质谱测试结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.78(s,1H),6.53
(s,1H),6.39(s,2H),5.98(dd,J＝6.2,1.3Hz,2H),5.9本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种新型鬼臼毒素拼接奎宁衍生物，其特征在于：该化合物具有如下结构：2.一种如权利要求1所述的一种新型鬼臼毒素拼接奎宁衍生物的制备方法，其特征在于：将鬼臼毒素、丁二酸酐按摩尔比为1:2的比例在有机溶剂之中，在催化剂有机碱性小分子的催化和缚酸剂作用下，发生反应生成中间体，然后将抗肿瘤活性分子与上述中间体按摩尔比1:1.1的比例下置于有机溶剂之中，在催化剂有机碱性小分子的催化和缩合剂作用下，进行酯化反应得到新型鬼臼毒素拼接抗肿瘤活性分子化合物；式中，Drug为奎宁。3.根据权利要求2所述的一种新型鬼臼毒素拼接奎...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨俊，梁光平，卓俊睿，杨杰，刘雄利，
申请(专利权)人：遵义医药高等专科学校，
类型：发明
国别省市：