一类噻吩并嘧啶类衍生物及其作为泛KRAS突变抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术提供了一类噻吩并嘧啶类衍生物及其作为泛KRAS突变抑制剂的用途，具体地，本发明专利技术提供了一类结构式如通式(I)，通式(II)所示的噻吩并嘧啶类衍生物，及其药学上可接受的盐，其对KRAS突变体具有抑制作用，尤其是对KRAS

【技术实现步骤摘要】
一类噻吩并嘧啶类衍生物及其作为泛KRAS突变抑制剂的用途


[0001]本申请涉及一类噻吩并嘧啶类衍生物，其制备方法，含有这些化合物的药物组合物或其盐以及作为KRAS
‑
effector蛋白
‑
蛋白相互作用抑制剂和泛KRAS突变抑制剂在治疗不同肿瘤中的医学用途。

技术介绍

[0002]RAS是首个被发现的人类肿瘤基因(Oncogene)，是肿瘤中最常见的突变基因之一，在约30％的肿瘤中均携带有RAS突变，如果结合RAS的调控因子和信号通路的上下游突变，则几乎覆盖所有肿瘤。KRAS基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)是RAS基因家族中的重要成员。KRAS基因编码的蛋白是GDP/GTP结合蛋白，是一种小GTPase酶，它属于超蛋白家族。KRAS蛋白有188个氨基酸，其分子量为21.6KD，其定位于细胞膜内侧，通过法尼酰基(Farnesyl)的修饰基因连接到细胞膜上。KRAS与GTP结合呈激活状态(KRAS
‑
GTP)，与GDP结合呈关闭状态(或非活状态)(KRAS
‑
GDP)，随后，GTP酶激活蛋白(GAP)可以将结合在KRAS
‑
GTP上的GTP水解为GDP，促使KRAS
‑
GDP关闭状态的形成，从而使KRAS处在失活态。KRAS蛋白是处在KRAS
‑
GTP激活状态和KRAS
‑
GDP非活状态(关闭状态)之间的“开关”，在激活状态可激活下游信号通路其中包括MAPK信号通路，PI3K信号通路和Ral
‑
GDS信号通路。RAS蛋白开关控制着其下游信号通路，从而促进细胞生存，增殖和细胞因子释放，在细胞增殖，分化和凋亡等生命过程中发挥着重要作用。KRAS也可被生长因子(如EGFR)短暂激活，活化后的KRAS可激活下游如控制细胞生成的PI3K
‑
AKT
‑
mTOR信号通路，以及控制细胞增殖的RAS
‑
RAF
‑
MEK
‑
ERK信号通路，而突变的KRAS即使没有EGFR等激酶激活的情况下却会发生持续活化，导致细胞持续增值，最终发生癌变。
[0003]KRAS突变在多种肿瘤中高表达，被发现到最常见的包括肺癌，肠癌，胰腺癌、结肠癌、小肠癌、胆管癌等。结构学研究表明，KRAS的基因突变大多干扰了KRAS水解GTP的能力，最终使KRAS持续激活，使之无法有效调控细胞信号转导，从而促进肿瘤的发生、发展以及转移。
[0004]对于KRAS突变，12位氨基酸(G12)的突变约占80％，而G12C突变大约占G12全部突变的14％。近几年来，研究人员相继开发了一系列KRAS G12C突变共价抑制剂，但开发KRAS G12D突变抑制剂遇到了极大的挑战。
[0005]目前还没有开发出共价结合在天冬氨酸的方法。直接抑制KRAS G12D突变体难点不仅在于KRAS编码的蛋白表面光滑，缺少结合位点，且KRAS与GTP/GDP的结合力非常强，胞内GTP/GDP的浓度也很高，导致无法开发对GTP竞争性抑制剂。不仅KRAS膜定位受法尼基转移酶等调节，而且靶向KRAS下游信号分子(效应蛋白)，抑制生长所需的野生型信号通路的治疗窗口狭小，更由于补偿机制使无法完全而有效地抑制KRAS突变体下游信号，从而使开发效应蛋白的激酶抑制剂对KRAS突变的疗效受到极大限制。
[0006]蛋白蛋白相互作用(PPIs)常被认为是难成药靶点，不仅在于其独特的诸如大而平的表面，缺乏理想的内生性的配体，而且还涉及到多元化的大型蛋白质复合物的参与。RAS
‑
GTP与RAF1
‑
RBD具有很强的相互作用，这种相互作用是激活RAF1所需要的。但是阻断或调控RAS
‑
GTP/RAF
‑
RBD相互作用以前从未被证明是一个体内可治疗靶点.因而这是极具挑战性的靶向蛋白蛋白相互作用，而抑制或阻断或调控RAS
‑
effector蛋白蛋白相互作用是KRAS驱动的肿瘤的一个可能的治疗靶点。
[0007]综上所述，对于开发具有口服安全有效性的KRAS
‑
Effector蛋白
‑
蛋白相互作用抑制剂及其泛
‑
KRAS抑制剂仍然有很大的未能满足的临床需求。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是开发一种具有口服安全有效性的KRAS
‑
Effector蛋白
‑
蛋白相互作用抑制剂，及其泛
‑
KRAS抑制剂仍然有很大的未能满足的临床需求。
[0009]本专利技术的第一方面，提供了一种如下式(I)或式(II)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
[0010][0011]其中，
[0012]X为N或CR
X
；
[0013]Y为N或CR
Y
；
[0014]Z为N或CR
Z
；
[0015]Q选自下组：键、S、O或NR5；
[0016]R1选自下组：氢、杂环基、C1‑
C6烷基、
‑
M
‑
杂环基、
‑
M
‑
芳基、
‑
M
‑
杂芳基、
‑
M
‑
环烷基、
‑
MN(R5)2、
‑
M
‑
NHC(＝NH)NH2、
‑
MC(＝O)N(R5)2、
‑
M
‑
C1‑
C6卤代烷基、
‑
M
‑
OR5、
‑
M
‑
(CH2OR5)(CH2)
n
OR5、
‑
M
‑
NR5C(O)
‑
芳基、
‑
M
‑
COOH或
‑
MC(＝O)O(C1‑
C6烷基)，其中，各个杂环基、芳基、环烷基或杂芳基部分可以任选地被一个或多个R6取代，并且其中
‑
M
‑
芳基和
‑
M
‑
杂芳基的芳基或杂芳基还可以任选地被一个或多个R7取代；
[0017]各个M各自独立地为化学键，C1‑
C6亚烷基，或者C2‑
C6亚烯基；其中，所述的M可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：羟基、胺基、C1‑
C4羟烷基或杂芳基；
[0018]各个R5各自独立地为氢、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基；
[0019]或两个R5及其相连接的N原子共同构成4
‑
7元的饱和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下式(I)或式(II)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：其中，X为N或CR
X
；Y为N或CR
Y
；Z为N或CR
Z
；Q选自下组：键、S、O或NR5；R1选自下组：氢、杂环基、C1‑
C6烷基、
‑
M
‑
杂环基、
‑
M
‑
芳基、
‑
M
‑
杂芳基、
‑
M
‑
环烷基、
‑
MN(R5)2、
‑
M
‑
NHC(＝NH)NH2、
‑
MC(＝O)N(R5)2、
‑
M
‑
C1‑
C6卤代烷基、
‑
M
‑
OR5、
‑
M
‑
(CH2OR5)(CH2)
n
OR5、
‑
M
‑
NR5C(O)
‑
芳基、
‑
M
‑
COOH或
‑
MC(＝O)O(C1‑
C6烷基)，其中，各个杂环基、芳基、环烷基或杂芳基部分可以任选地被一个或多个R6取代，并且其中
‑
M
‑
芳基和
‑
M
‑
杂芳基的芳基或杂芳基还可以任选地被一个或多个R7取代；各个M各自独立地为化学键，C1‑
C6亚烷基，或者C2‑
C6亚烯基；其中，所述的M可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：羟基、胺基、C1‑
C4羟烷基或杂芳基；各个R5各自独立地为氢、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基；或两个R5及其相连接的N原子共同构成4
‑
7元的饱和氮杂环；其中，所述的4
‑
7元饱和氮杂环可以任选地被一个或多个R6取代；各个R2各自独立地选自下组：卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、4
‑
8元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑3亚烷基、4
‑
8元杂环烷基
‑
C1‑3亚烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑3亚烷基、5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑3亚烷基、
‑
S(C1‑6烷基)、
‑
C(O)(C1‑6烷基)、
‑
C(O)NH(C1‑6烷基)、OC(O)R
b2
、OC(O)NR
c2
R
d2
、NH2、NR
c2
R
d2
、NR
c2
C(O)R
b2
、NR
c2
C(O)OR
a2
、NR
c2
C(O)NR
c2
R
d2
、C(＝NR
e2
)R
b2
、C(＝NOR
a2
)R
b2
、C(＝NR
e2
)NR
c2
R
d2
、NR
c2
C(＝N
e2
)NR
c2
R
d2
、NR
c2
C(＝NR
e2
)R
b2
、NR
c2
S(O)R
b2
、NR
c2
S(O)2R
b2
、NR
c2
S(O)2NR
c2
R
d2
、S(O)R
b2
、S(O)NR
c2
R
d2
、S(O)R
b2
、S(O)2NR
c2
R
d2
、和BR
h2
R
i2
；所述的R
a2
、R
b2
、R
c2
、R
d2
、R
e2
、R
h2
和R
i2
各自独立地选自下组：氢、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基；R2'选自下组：氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氰基烷基、C1‑
C6羟烷基、烯丙基、
‑
C(＝O)H、
‑
CO2R5、
‑
C(＝O)R6、
‑
SO2R7、
‑
CO2N(R5)2、芳基、杂芳基、CONH2、CONR
a
R
b
或CONHR
c
；其中R
a
、R
b
、R
c
各自独立地选自：C1‑
C6烷基、芳基、杂芳基；m为0、1、2、3、4、5或6；R3选自下组：氢、氘、卤素、羟基，C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C1‑6烷氧基、
C3‑
10
环烷氧基、(C1‑4烷基)CN、
‑
C(O)H，(C1‑4烷基)OH、C1‑6烷氧基甲基、COOH、C(O)OC1‑6烷基、C(O)NHC1‑6烷基，C(O)NHC1‑6杂烷基；R4选自下组：芳基、杂芳基，且所述的芳基或杂芳基任选地被一个或多个R8取代；各个R8各自独立地选自下组：卤素、氰基、羟基、C1‑
C4烷基、C1‑
C6烷氧基、
‑
S
‑
C1‑
C6烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、(C2‑
C4炔基)OH、C1‑
C6氰基烷基、三唑基、羟基C1‑
C6烷基、
‑
CH2C(＝O)N(R5)2、
‑
C3‑
C4炔基(NR5)2、
‑
N(R5)2、(C1‑
C6烷氧基)卤代C1‑
C6烷基
‑
或C3‑
C6环烷基；或2个位于相邻环原子上的R8共同构成3
‑
8元碳环或3
‑
8元杂环(包括饱和、部分不饱和或芳香性的单环、并环或螺环)；且所述的3
‑
8元碳环或3
‑
8元杂环可任选地被一个或多个R6取代；各个R
X
、R
Y
和R
Z
各自独立地选自下组：卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、C1‑6烷基、C2‑6烷烯基、C2‑6烷炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
卤代环烷基、4
‑
8元杂环烷基、4
‑
8元卤代杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑3亚烷基、4
‑
8元杂环烷基
‑
C1‑3亚烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑3亚烷基、5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑3亚烷基、C1‑6烷氧基、
‑
S(C1‑6烷基)、
‑
C(O)(C1‑6烷基)、
‑
C(O)NH(C1‑6烷基)、OC(O)R
b9
、OC(O)NR
c9
R
d9
、NR
c9
R
d9
、NR
c9
C(O)R
b9
、NR
c9
C(O)OR
a9
、NR
c9
C(O)NR
c9
R
d9
、C(＝NR
e9
)R
b9
、C(＝NOR
a9
)R
b9
、C(＝NR
e9
)NR
c9
R
d9
、NR
c9
C(＝N

【专利技术属性】
技术研发人员：魏国平，
申请(专利权)人：思路迪北京医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：