具有抗肿瘤作用的三帖类衍生物TBA-X及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一类具有结构通式1或2的化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用，本发明专利技术组合物对肝癌、胃癌、结肠癌、宫颈癌细胞系具有显著地抑制作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物及其制备方法和应用，具体一种具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。
技术介绍
中国专利201110055102.X公开了抗癌先导化合物T-OA，药效学实验表明，先导物T-OA能较显著抑制多种肿瘤细胞的体外增殖，而对正常细胞毒性较低；体内对S180小鼠肉瘤的生长有显著抑制活性，并可提高荷瘤小鼠的脾指数，均呈剂量依赖关系。通过计算肿瘤横截面积，可以清晰观察到肿瘤体积、肿瘤横截面积比明显缩小，而毒副作用又显著低于环磷酰胺。对肿瘤凋亡NF-KB信号通路研究发现，T-OA给药后可以显著降低肉瘤小鼠P65、COX-2和VEGF的表达，并可抑制金属蛋白酶-2的活性；此外，T-OA还可明显抑制鸡胚尿囊膜新生血管增生，具有抗血管生成的作用。单日连续给予T-OA最大耐受量6000mg·kg-1，观察14天内，小鼠未出现毒性反应，优于环磷酰胺。本专利技术以具有抗肿瘤、抗肝病生物活性的齐墩果酸(OA)、甘草次酸(GA)、熊果酸(UA)、白桦脂酸(BA)及天然药物川芎嗪(TMP)为起始原料，进行化学拼合合成本专利技术化合物。对该类化合物的活性评价主要围绕抗肿瘤(尤其肝癌)方面展开，分别测试了类似物对5种癌症细胞系(Bel-7402，HepG2，HT-29，Hela，MCF-7)和正常细胞系(MDCK)的细胞毒活性。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种具有结构通式1的化合物。本专利技术的目的之二是提供一种具有结构通式2的化合物。本专利技术的目的之三是提供通式化合物1、2的制备方法。本专利技术的目的之四是提供通式化合物1、2在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术的目的之五是提供一种具有抗肿瘤作用的药物组合物。本专利技术的目的是通过如下技术方案实现的：具有抗肿瘤作用的式1化合物，式1其中，R1选自-OH、-X中的一种；R2选自-H、＝O中的一种；R3、R4选自-H、-CH3中的一种；R5、R6选自-CH3、-Y、-Z、-COOH中的一种；且R1、R5、R6中至少有一个包含-X、-Y或-Z；上述-X、-Y和-Z结构式如下：具有抗肿瘤作用的式2化合物，式2；其中，R1选自-OH、-X中的一种；R2选自-COOH、-Y、-Z中的一种；且R1、R2中至少有一个包含-X、-Y或-Z；上述-X、-Y和-Z结构式如下：进一步，本专利技术化合物编号及结构式如下：本专利技术化合物按如下方法制备：化合物TBA-X1的制备方法：将齐墩果酸溶于有机溶剂，与溴代川芎嗪(化合物1)在碱性条件下生成TBA-X1；化合物TBA-X2的制备方法：将熊果酸溶于有机溶剂，与溴代川芎嗪(化合物1)在碱性条件下生成TBA-X2；化合物TBA-X3的制备方法：将甘草次酸溶于有机溶剂，与溴代川芎嗪(化合物1)在碱性条件下生成TBA-X3；化合物TBA-X4的制备方法：将白桦脂酸溶于有机溶剂，与溴代川芎嗪(化合物1)在碱性条件下生成TBA-X4；化合物TBA-X5的制备方法：将TBA-X1溶于有机溶剂，与川芎嗪酸(化合物2)在缩合剂、催化剂作用下生成TBA-X5；化合物TBA-X6的制备方法：将TBA-X2溶于有机溶剂，与川芎嗪酸(化合物2)在缩合剂、催化剂作用下生成TBA-X6；化合物TBA-X7的制备方法：将TBA-X3溶于有机溶剂，与川芎嗪酸(化合物2)在缩合剂、催化剂作用下生成TBA-X7；化合物TBA-X8的制备方法：将TBA-X4溶于有机溶剂，与川芎嗪酸(化合物2)在缩合剂、催化剂作用下生成TBA-X8；化合物TBA-X9的制备方法：将苄基保护的齐墩果酸(化合物4)溶于有机溶剂，与川芎嗪酸(化合物2)在缩合剂、催化剂作用下生成TBA-X9；化合物TBA-X10的制备方法：将苄基保护的熊果酸(化合物5)溶于有机溶剂，与川芎嗪酸(化合物2)在缩合剂、催化剂作用下生成TBA-X10；化合物TBA-X11的制备方法：将苄基保护的甘草次酸(化合物6)溶于有机溶剂，与川芎嗪酸(化合物2)在缩合剂、催化剂作用下生成TBA-X11；化合物TBA-X12的制备方法：将苄基保护的白桦脂酸(化合物7)溶于有机溶剂，与川芎嗪酸(化合物2)在缩合剂、催化剂作用下生成TBA-X12；化合物TBA-X13的制备方法：将TBA-X9溶于有机溶剂，在催化剂作用下生成TBA-X13；化合物TBA-X14的制备方法：将TBA-X10溶于有机溶剂，在催化剂作用下生成TBA-X14；化合物TBA-X15的制备方法：将TBA-X11溶于有机溶剂，在催化剂作用下生成TBA-X15；化合物TBA-X16的制备方法：将TBA-X12溶于有机溶剂，在催化剂作用下生成TBA-X16；其中，上述反应在-20℃至250℃下进行；所述有机溶剂是含有1-20个碳原子的醚、醇、烷烃、芳香烃、酮、卤代烷、酰胺、腈、酯或者它们各种比例的混合物；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)、钯碳(Pd/C)和氢氧化钯碳(Pd(OH)2/C)；所述缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)；此外，所用碱中，无机碱为碳酸钾。进一步，上述制备方法中，相应的原料与溴代川芎嗪的摩尔比为1∶0.1～1∶10；相应的原料与缩合剂的摩尔比为1∶0.1～1∶10；相应的原料与碱的摩尔比为1∶0.1～1∶10；相应的原料与催化剂的摩尔比为1∶0.1～1∶10。反应路线：路线1、TBA-X1-4，TBA-X5-8的合成反应条件和试剂：(a)Benzene，reflux，10h；(b)CCl4，NBS，hv，reflux，12h；(c)DMF，K2CO3，N2，85℃，1.5h；(d)H2O，KMnO4，37℃，6h；(e)dryCH2Cl2，EDCI，DMAP，12h.路线2、TBA-X9-12，TBA-X13-16的合成反应条件和试剂：(a)DMF，K2CO3，N2，85℃，1.5h；(b)dryCH2Cl2，EDCI，DMAP，12h；(c)MeOH，10％Pd/C或Pd(OH)2/C，H2，12h。本专利技术还提供式1、2化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。进一步，所述肿瘤为肝癌、胃癌、结肠癌、宫颈癌细胞系。本专利技术还提供了一种抗肿瘤的药物组合物，该组合物包含式1或式2化合物和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液、注射剂等常规剂型。本专利技术化合物具有明显抑制肿瘤细胞系(Bel-7402，HepG2，HT-29，Hela，MCF-7)生长的活性。其中，化合物TBA-X4的抗肿瘤活性优于阳性药顺铂。实验例MTT法观察本专利技术组合物TBA-X对肿瘤细胞和正常细胞增殖影响1.仪器与材料Thermo3111型CO2培养箱；HFsafe生物安全柜；MultiskanGO酶标仪；京立牌LD5-2B型台式低速离心机；OlympusIX71倒置荧光显微镜改良型RPMI-1640培养基、胎牛血清、0.25％胰蛋白酶溶液、噻唑蓝、磷酸盐缓冲液(赛默飞世尔生物化学制品北京有限公司)；二甲基亚砜(DMSO)；人肝癌细胞系Bel-7402和HepG2；人胃癌细胞系BGC-823；人结肠癌细胞系HT-29；人宫本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有抗肿瘤作用的式1化合物，其中，R1选自‑OH、‑X中的一种；R2选自‑H、＝O中的一种；R3、R4选自‑H、‑CH3中的一种；R5、R6选自‑CH3、‑Y、‑Z、‑COOH中的一种；且R1、R5、R6中至少有一个包含‑X、‑Y或‑Z；上述‑X、‑Y和‑Z结构式如下：

【技术特征摘要】
1.具有抗肿瘤作用的式1化合物，其中，R1选自-OH、-X中的一种；R2选自-H、＝O中的一种；R3、R4选自-H、-CH3中的一种；R5、R6选自-CH3、-Y、-Z、-COOH中的一种；且R1、R5、R6中至少有一个包含-X、-Y或-Z；上述-X、-Y和-Z结构式如下：2.具有抗肿瘤作用的式2化合物，其中，R1选自-OH、-X中的一种；R2选自-COOH、-Y、-Z中的一种；且R1、R2中至少有一个包含-X、-Y或-Z；上述-X、-Y和-Z结构式如下：3.具有抗肿瘤作用的化合物TBA-X4，4.如权利要求3所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷鹏程，
申请(专利权)人：思路迪北京医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11