多肽及多肽衍生物在预防和治疗纤维化疾病中的应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及纤维化疾病防治领域，公开了一类多肽片段、多肽片段的衍生物和多肽衍生物在制备预防和治疗纤维化疾病药物中的应用。本发明专利技术涉及多肽进行氨基酸缺失、添加、替换后的产物，也涉及经各种化学修饰后的产物，所述多肽片段、多肽片段的衍生物和多肽衍生物的组合物，药学上可用的载体和剂型，制备预防和治疗纤维化疾病药物的应用。采用所述多肽片段、多肽片段的衍生物和多肽衍生物能够有效抑制组织器官炎症和纤维化的发展，具有理想的新药开发价值。

Use of polypeptides and polypeptide derivatives in the prevention and treatment of fibrotic diseases

The invention belongs to the technical field of medicine, involving fibrosis disease prevention field, discloses a kind of polypeptide fragments, derivatives and peptide derivatives of polypeptide fragment in the preparation of the prevention and treatment of drug application in fibrotic diseases. The invention relates to a polypeptide amino acid deletion, addition, product replacement, also relates to the production of various chemical modifications, the composition of derivatives and peptide derivatives polypeptide fragments, polypeptide fragment, carrier and dosage form available pharmaceutical preparation, application of drug for prevention and treatment of fibrotic diseases. The use of the polypeptide fragments, derivatives of polypeptide fragments and polypeptide derivatives can effectively inhibit the development of inflammation and fibrosis of tissue and organs, and has ideal value for developing new medicine.

【技术实现步骤摘要】
多肽及多肽衍生物在预防和治疗纤维化疾病中的应用
本专利技术属于医药
，涉及纤维化疾病防治领域，具体涉及多肽及其衍生物在制备预防和/或治疗纤维化疾病药物中的应用。
技术介绍
蛋白质是机体的物质基础、生命活动的主要承担者，涉及生长、发育、免疫调节、新陈代谢等生理过程。蛋白质及其参与的信号转导异常是疾病的发生和发展的根本原因，利用机体自身调控来进行疾病防治是生物医药的本质思想，因此，蛋白质既是药物靶点的来源，也是生物医药的重要类别，而蛋白质功能片段则为精准用药提供了保障。多肽就是蛋白质发挥功能的活性片段，当研究发现多肽片段活性与疾病发生相关联时，这些活性多肽便可用于开发具有临床应用价值的药物。对蛋白质功能片段的研究为疾病的治疗提供了理论基础，也为基于蛋白质功能片段的多肽药物研发提供了更广阔的发展空间。多肽药物在药物研发领域具有明显的优势：与一般有机小分子药物相比，多肽药物具有活性高、用药剂量小、毒副作用低等突出优点；而与蛋白质药物相比，较小的多肽免疫原性相对较小，可化学合成，产品纯度高，质量可控。目前的多肽药物多数源于或模拟内源性肽或其他天然肽，其结构清楚，作用机制明确，代谢产物氨基酸为机体基本组分，不会蓄积体内，毒副作用低。目前随着多肽合成技术的发展，多肽的生产、工艺和纯度问题已有效解决，另外可通过进一步研究活性多肽的构效关系，发掘多肽发挥生物活性所必需的最短片段，以便以更短的多肽来代替；或者使用氨基酸替换提高其生物活性或改变其临床不良反应，使得小片段多肽具有更好的生物相容性，减少临床不良反应，可通过替换肽链中易酶解的氨基酸来延缓酶降解速度，使多肽药物的半衰期有效延长。但多肽本身仍存在一些缺点，如多肽易被酶解，半衰期短，生物利用度低等。为解决多肽在制备药物应用中的问题，除了改变多肽药物给药途径，化学修饰成为多肽药物研发中非常重要的研究方向，是延长蛋白质多肽类分子半衰期、实现长效化的重要技术手段之一。根据多肽药物的特点，运用多种手段进行结构设计和化学修饰，对多肽药物本身的分子结构进行改造，利用合适的修饰方法和修饰剂对蛋白质多肽类药物的主链结构或对侧链基团进行化学修饰，可改变其分子大小，电荷和受体结合能力，提高脂溶性，同时通过修饰基团形成的空间位阻保护易受蛋白水解酶进攻的区域，延缓活性蛋白的降解，提高药物的稳定性，最终改变多肽的理化性质和药代动力学，充分发挥多肽药物的优点，克服甚至避免其缺点。目前已知的多肽修饰方法包括乙酰化修饰，酰胺化修饰，糖基化修饰，聚乙二醇（PEG）修饰，脂肪酸修饰，磷酸化修饰等。多肽类药物常用主链末端修饰方法是氨基（N）端乙酰化和羧基（C）端的酰胺化修饰，分别对肽链两端氨基和羧基进行保护，其基本原理都是增加多肽分子的相对分子量和空间位阻，延续或抑制多肽水解酶的作用，提高多肽药物稳定性，减少肾小球的滤过作用。糖基化修饰是将单糖、寡糖或多糖结构与多肽链中某些特殊氨基酸侧链上的功能团以共价键形式相连，如N-糖基化是通过天冬酰胺使侧链的酰胺氮进行连接，O-糖基化是与丝氨酸或苏氨酸残基上的氧相连。糖基化能够增加侧链空间位阻，提高多肽对酶的稳定性。如用于治疗慢性肾功能衰竭及贫血的促红细胞生长素（EPO），糖基化修饰后的EPO使用频率可由每周2-3次，降低至每周1次或每2周1次。PEG修饰是利用不同的PEG修饰剂与多肽主链或侧链的氨基、羧基，侧链的咪唑基、巯基或羟基等功能基团共价连接得到修饰产物。PEG本身是由环氧乙烷聚合的大分子聚合物，有不同的结构和不同的分子量，可以在体内降解，无毒、无抗原性，并有较高的亲水性和生物相容性、宽泛的相对分子选择范围等优点。PEG修饰后的多肽药物溶解度显著增高，体内释放缓慢，半衰期延长，并且能够形成空间位阻，降低免疫反应，抑制蛋白酶解。PEG是目前最常用的修饰剂，在研或上市的PEG修饰蛋白或多肽药物种类较其它修饰方法更多，世界上第1个PEG修饰的蛋白药物PEG-腺苷脱氨酶在1991年获FDA批准上市，另外还有PEG修饰的天冬酰胺酶、集落刺激生长因子、干扰素α等。脂肪酸修饰是将脂肪酸结构与蛋白质多肽分子中的某些特殊官能团以共价连接，包括氨基、羧基、巯基和羟基等的修饰。脂肪酸是构成胞膜磷脂及人体脂肪与类脂的成分，因此脂肪酸修饰能够有效提高多肽药物脂溶性与吸收，封闭多肽分子易受酶降解的区域，延缓或抑制蛋白酶解；脂肪酸还能够增强多肽药物与血浆白蛋白的结合，形成较大的复合物，以延长药物的在体内滞留时间。上市的脂肪酸修饰多肽药物如用于治疗2型糖尿病的利拉鲁肽（Liraglutide，诺和诺德），利拉鲁肽将人GLP-1第34位的赖氨酸（Lys）替换为精氨酸（Arg），并在26位Lys上又引入一个由谷氨酸（Glu）介导的16碳棕榈酸侧链，使GLP-1的不良反应显著减少，但完全保留了其生物活性。在实际的临床应用中，通过以上所述化学修饰的多肽药物已经显示具有明显良好的优势，能够显著延长多肽药物的半衰期，提高药物疗效，降低给药频率，从而带来良好的治疗依从性。未来多肽修饰种类和修饰方法仍会不断发展和成熟，其最终目的都是使多肽药物能够从实验室研究走向安全有效的临床应用。本专利技术基于生物医药领域中的多肽药物技术的发展，针对机制复杂、治疗困难的纤维化疾病，提供了一类经化学修饰后的多肽衍生物在制备预防和治疗纤维化疾病药物中的应用。纤维化是在损伤部位或炎症病灶及周边，由胶原和粘连蛋白等胞外基质增加所导致的纤维结缔组织过度沉积和重塑紊乱，会造成永久性瘢痕、器官功能障碍甚至死亡。纤维化与多种疾病发生密切相关，这种临床常见的病理改变，是普遍的慢性炎症疾病的最终病理结局，也是慢性自身免疫病的主要病理症状，同时能够影响肿瘤的侵袭转移和慢性移植物排斥反应。纤维化可发生于多种组织器官，尤其是重要功能脏器（肝，肺，肾和心脏等），常常呈不可逆地进行性加重，严重破坏器官结构，最终导致器官功能减退及至衰竭，进而极大降低病患生活质量，严重威胁人类生命健康。统计资料显示，因各类疾病死亡的人群中，45%可归于纤维化。尽管纤维化疾病发病率和死亡率居高不下，但目前针对纤维化疾病大多集中在预防、器官移植等非药物治疗，其它药物辅助治疗，甚至姑息治疗，纤维化疾病可选择的特效治疗药物极少，远远不能满足临床上真正有效和安全的需求。如：马凡综合征（Marfansyndrome），一种由常染色体上编码糖蛋白微纤蛋白（FBN1）基因突变引起的遗传性结缔组织疾病，患者四肢细长不均匀，并伴有心血管系统异常，同时累及骨骼、神经系统、皮肤和眼部等重要组织器官，多数病人死于主动脉瘤破裂和心力衰竭，只能存活至中年，但目前全球范围内尚无可用于治疗马凡综合征的药物。另外一种临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征，并累及心、肺、肾、消化道等内脏器官的结缔组织病，被称作系统性硬化症（Systemicscleroderma，SSc）。据相关资料统计，全球大约有200万例系统性硬化症患者，常呈缓慢发展，预后不良，高达90%患者可能有不同程度的肺部疤痕，约占死亡病例的35%。目前全球范围内仅有一个治疗药物：尼达尼布（Nintedanib，勃林格殷格翰），该药物于2016年通过欧盟委员会和美国FDA的孤儿药认证的快速通道获批，只对症治疗系统性硬化症相关本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类多肽片段在预防和治疗纤维化疾病中的应用，其特征在于：所述一类多肽片段是对多肽SEQ ID NO：1进行氨基酸缺失后的一类多肽片段。

【技术特征摘要】
1.一类多肽片段在预防和治疗纤维化疾病中的应用，其特征在于：所述一类多肽片段是对多肽SEQIDNO：1进行氨基酸缺失后的一类多肽片段。2.根据权利要求1所述的一类多肽片段，其特征在于：所述的一类多肽片段是在多肽SEQIDNO：1的氨基端、羧基端或氨基酸序列内部，分别进行氨基酸缺失后的多肽片段。3.根据权利要求1所述的一类多肽片段，其特征在于：所述的一类多肽片段是在多肽SEQIDNO：1的氨基端和羧基端，同时进行氨基酸缺失后的多肽片段。4.根据权利要求1所述的一类多肽片段，其特征在于：所述的一类多肽片段是在多肽SEQIDNO：1的氨基端和氨基酸序列内部，同时进行氨基酸缺失后的多肽片段。5.根据权利要求1所述的一类多肽片段，其特征在于：所述的一类多肽片段是在多肽SEQIDNO：1的羧基端和氨基酸序列内部，同时进行氨基酸缺失后的多肽片段。6.根据权利要求1所述的一类多肽片段，其特征在于：所述的一类多肽片段是在多肽SEQIDNO：1的氨基端、羧基端和氨基酸序列内部，同时进行氨基酸缺失后的多肽片段。7.根据权利要求2-6中任一所述的氨基酸缺失，其特征在于：所述的氨基酸缺失的数目是12个氨基酸以内。8.一类多肽片段的衍生物在预防和治疗纤维化疾病中的应用，其特征在于：所述一类多肽片段的衍生物是对权利要求1所述的多肽片段进行氨基酸添加后的衍生物，或者对权利要求1所述的多肽片段进行氨基酸替换后的衍生物，或者对权利要求1所述的多肽片段同时进行氨基酸添加和替换后的衍生物。9.根据权利要求8所述的进行氨基酸添加后的衍生物，其特征在于：所述的氨基酸添加后的衍生物是对权利要求1所述的一类多肽片段的氨基酸序列的包括氨基端、羧基端和序列内部的任意氨基酸位置，进行氨基酸添加。10.根据权利要求8所述的进行氨基酸替换后的衍生物，其特征在于：所述的氨基酸替换后的衍生物是对权利要求1所述的一类多肽片段的氨基酸序列的包括氨基端、羧基端和序列内部的任意氨基酸位置，进行氨基酸替换。11.根据权利要求8所述的同时进行氨基酸添加和替换后的衍生物，其特征在于：所述的氨基酸添加和替换后的衍生物是对权利要求1所述的一类多肽片段的序列的包括氨基端、羧基端和序列内部的任意氨基酸位置，同时引入氨基酸的添加和替换。12.根据权利要求9-11中任一所述的用于添加或替换的氨基酸，其特征在于：所述的用于添加或替换的氨基酸包括天然氨基酸和非天然氨基酸。13.根据权利要求9-11中任一所述的用于添加或替换的氨基酸，其特征在于：所述的氨基酸添加或替换的数目是6个氨基酸以内。14.一类多肽衍生物在预防和治疗纤维化疾病中的应用，其特征在于：所述一类多肽衍生物是对SEQIDNO：1进行氨基酸添加后的衍生物，或者对SEQIDNO：1进行氨基酸替换后的衍生物，或者对SEQIDNO：1同时进行氨基酸添加和替换后的衍生物。15.根据权利要求14所述的进行氨基酸添加后的衍生物，其特征在于：所述的氨基酸添加后的衍生物是对SEQIDNO：1的包括氨基端、羧基端和序列内部的任意氨基酸位置，进行氨基酸添加。16.根据权利要求14所述的进行氨基酸替换后的衍生物，其特征在于：所述的氨基酸替换后的衍生物是对SEQIDNO：1的包括氨基端、羧基端和序列内部的任意氨基酸位置，进行氨基酸替换。17.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：韦德，李小梅，俞雯，陈晓红，陈瑞，肖玲，金琨琪，陈玲，
申请(专利权)人：成都惠泰生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51