本发明专利技术涉及能够与CCL18和/或CCL20结合的分离的可溶性CCR6受体多肽，以及对来自对象的液体样品中可溶性CCR6受体多肽的浓度进行定量的方法。本发明专利技术还涉及通过确定来自对象的样品中可溶性CCR6受体多肽的水平来在所述对象中检测和/或预测间质性肺病或癌症的方法，还提供了用于治疗所述疾病的药物组合物，其包含能够抑制CCL18或CCL20的活性和/或表达的化合物。本发明专利技术还涉及能够结合趋化因子受体CCR6并抑制其活性的分离的多肽，以及鉴定其它的CCR6受体活性抑制剂的方法。本发明专利技术还涉及通过确定来自对象的样品中CCR6基因表达的水平来在所述对象中检测间质性肺病或癌症的方法，还提供了用于治疗所述疾病的药物组合物，其包含CCR6受体活性和/或表达的抑制剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及能够与CCL18和/或CCL20结合的分离的可溶性CCR6受体多肽，以及对来自对象的液体样品中可溶性CCR6受体多肽的浓度进行定量的方法。本专利技术还涉及通过确定来自对象的样品中可溶性CCR6受体多肽的水平来在所述对象中检测和/或预测间质性肺病或癌症的方法，还提供了用于治疗所述疾病的药物组合物，其包含能够抑制CCL18或CCL20的活性和/或表达的化合物。本专利技术还涉及能够结合趋化因子受体CCR6并抑制其活性的分离的多肽，以及鉴定其它的CCR6受体活性抑制剂的方法。本专利技术还涉及通过确定来自对象的样品中CCR6基因表达的水平来在所述对象中检测间质性肺病或癌症的方法，还提供了用于治疗所述疾病的药物组合物，其包含CCR6受体活性和/或表达的抑制剂。专利技术背景间质性肺病是一类异质性病症，伴随着导致肺实质损伤的不同程度的炎症和纤维化。近来，特发性间质性肺炎亚类被划分为七种不同的综合征。这些病症中最常见的是特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)、非特异性间质性肺炎(non-specific interstitial pneumonia，NSIP)和隐源性机化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)。所述疾病的病因仍然不明，并且引起它们发病的分子机制尚不清楚。但是，成纤维细胞增殖和细胞外基质释放的最终路径代表病因已知和未知的纤维性肺病的常见路径，所述纤维性肺病包括具有引起纤维化的肺部表现的胶原血管病(collagen-vascular)和系统性炎性疾病(例如，类风湿性关节炎、系统性硬化病、硬皮病、超敏感性肺炎、一些形式的药物诱导的肺泡炎)。IPF是原因未知的特殊类型的慢性纤维性间质性肺炎。当检查IPF患者的肺组织时，其显示称作普通型间质性肺炎(UIP)的一组特征性组织/病理特征。相反，NSIP是指这样的间质性肺炎病例，其中可鉴定出不同于UIP的特别类型的更同质的炎症和纤维化。IPF在男性中比在女性中稍更常见，并且通常发生于50岁以上的患者。支气管肺泡灌洗流体(BAL)的细胞学检查是诊断和监测间质性肺病(例如，IPF)的常用方法。与来自健康对照的支气管肺泡灌洗流体相比，IPF患者的支气管肺泡灌洗流体的特征为显著更高的总细胞和巨噬细胞数，增加的淋巴细胞、嗜中性细胞和嗜酸性细胞的百分比。IPF的另一些常见症状是呼吸短促(尤其是在身体活动过程中和之后)和干咳。所述症状通常直到疾病加重且已发生不可逆的肺损伤时才出现。IPF的预后相当差，从诊断时开始平均存活时间为3年。对于肺纤维化，目前没有可用的有效的治疗和治愈方法。治疗通常限于处理肺中发生的炎性应答。标准疗法包括抗炎性和细胞毒性药物如类固醇和环磷酰胺或硫唑嘌呤，但是，这些疗法仅在例如NSIP(与IPF相比，其还具有较佳的预后)或脱屑性间质性肺炎(DIP)中有一些价值。然而，对于这些治疗选择中的大多数而言，IPF都是难治病。使用IFNγ、Bosentan(内皮素拮抗剂)、Aviptadil(血管活性肠肽，VIP)或酪氨酸激酶抑制剂Imatinib的实验性治疗研究也未显示这些药物的任何显著有益作用。因此，开发治疗多种形式的肺纤维化(尤其是IPF)的新疗法仍然是必要任务。需要新的细胞靶标和可以有效影响这些靶标的治疗性分子。趋化因子是免疫系统的稳态和活化必需的趋化、促炎性细胞因子家族。它们引导免疫细胞迁移到炎症和感染部位。趋化因子与属于七次跨膜结构域家族的特异性细胞表面受体G蛋白偶联受体结合。CCL18也称为肺和活化调节的趋化因子(pulmonary and activation-regulated chemokine，PARC)、替代性巨噬细胞活化相关CC趋化因子1(alternative macrophage activation-associated CC chemokine1，AMAC-1)、巨噬细胞炎性蛋白-4(MIP-4)和树突状细胞衍生趋化因子1(DCCK1)，CCL18是主要由多种单核细胞/巨噬细胞和树突状细胞表达的趋化因子。它在人肺中以高水平组成型表达。CCL18吸引T细胞、不成熟树突状细胞，并诱导成纤维细胞合成胶原。此外，有证据表明CCL18还可诱导B细胞的趋化性。CCL18水平在多种疾病状态(例如，皮肤、肺和关节的炎性病症)中升高。还发现CCL18从肺纤维化患者的肺泡巨噬细胞中以提高的水平释放，并且该趋化因子的血清水平是纤维化疾病的预后标志物。此外，可以证实，CCL18诱导成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，并诱导胶原和α-平滑肌-肌动蛋白的表达。由于其已知的胶原诱导特性，高水平的CCL18可与肺纤维化中增加的基质沉积直接相关。但是，由于其受体未知这一事实，对CCL18信号转导中信号转导事件和可行治疗干预的准确分析受到影响。近来，可溶性受体作为新型疗法被引入临床医学。大多数可溶性受体与其膜结合对应物竞争其配体，从而以竞争性拮抗剂的形式发挥作用。可溶性受体的优点是它们高度特异，以高亲和力结合其靶标，并且诱导可削弱其作用的免疫应答的可能性较小。此外，它们具有在一定距离处起作用的潜力，使得它们可以在远离作用部位处施用。鉴于这些优点，可溶性受体在治疗应用方面有极大潜力。癌症是其中一组细胞显示不受控生长、侵袭以及有时转移的一类疾病。癌症的这三种恶性特性使它们区别于良性肿瘤，良性肿瘤是自限的并且不侵袭或转移。癌症是导致约13％的全世界所有死亡的重大健康问题。根据美国癌症协会，2007年世界范围内有760万人死于癌症。预计癌症引起的死亡将持续增加，估计2030年将有1200万人死于癌症。因此，开发抗击癌症的新疗法仍是重要任务。肺癌是癌症相关死亡的首要原因，并且由于其高患病率和增加的发病率而成为最重要的恶性肿瘤之一。接近80％的所有肺癌在组织学上定义为非小细胞肺癌(NSCLC)。尽管新技术中的优点和新药的开发有助于更早的诊断和更有效的治疗，但NSCLC仍然是威胁生命的疾病。NSCLC患者的5年总体存活时间仍然很低，并且即使在疾病的早期阶段，复发率也相对高。预后差是由于肿瘤的高度侵袭性行为，这由肿瘤的快速生长和早期转移证实。虽然NSCLC癌症发生和转移的准确机制仍然未知，但是肿瘤的微环境似乎在恶性疾病的发生和肿瘤细胞的散布中扮演着重要角色。NSCLC是描述数种形式的肿瘤的术语。25％至40％的本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.28 EP 10167496.8;2011.06.09 EP 11169326.31.分离的可溶性CCR6受体多肽，其包含选自以下的氨基酸序列或
者由其组成：
(a)与根据SEQ ID NO.：1的序列显示至少80％同一性的氨基酸序
列；和
(b)根据(a)的所述氨基酸序列的片段；
其中，所述分离的可溶性CCR6受体多肽能够与CCL18和/或CCL20
结合。
2.根据权利要求1所述的分离的可溶性CCR6受体多肽，其中根据
(a)的所述氨基酸序列包含所述根据SEQ ID NO.：1的序列的至少8个连续
氨基酸。
3.根据权利要求1或2所述的分离的可溶性CCR6受体多肽，其中
所述分离的可溶性CCR6受体多肽不包含跨膜结构域。
4.药物组合物，其包含能够抑制CCL18或CCL20的活性和/或表达
的化合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述能够抑制CCL18或
CCL20的活性和/或表达的化合物选自：根据权利要求1至3中任一项所
述的分离的可溶性CCR6受体多肽、能够与CCL18或CCL20结合的小
分子、对CCL18或CCL20特异的适配体、对CCL18或CCL20特异的
抗体、适于降低或抑制CCL18或CCL20的表达的反义分子和适于降低
或抑制CCL18或CCL20的表达的siRNA分子。
6.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其中所述组合物包含适
于治疗或预防间质性肺病和/或癌症的其它活性化合物。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的分离的可溶性CCR6受体多
肽，其用于治疗中。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的分离的可溶性CCR6受体多
肽或根据权利要求4至6中任一项所述的药物组合物，其用于治疗或预防
间质性肺病和/或癌症。
9.对根据权利要求1至3中任一项所述的分离的可溶性CCR6受体
多肽特异的检测剂，其用于在来自对象的样品中检测间质性肺病或癌症。
10.根据权利要求8所述的分离的可溶性CCR6受体多肽、根据权利
要求8所述的药物组合物和/或根据权利要求9所述的检测剂，其中所述
间质性肺病选自：特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎、隐源性机化性
肺炎、呼吸性细支气管炎相关间质性肺病、脱屑性间质性肺炎、急性间质
性肺炎和淋巴细胞性间质性肺炎。
11.根据权利要求8所述的分离的可溶性CCR6受体多肽、根据权利
要求8所述的药物组合物和/或根据权利要求9所述的检测...
【专利技术属性】
技术研发人员：赫尔诺特·西塞尔，约阿希姆·米勒奎恩海姆，安特耶·普拉瑟，
申请(专利权)人：弗赖堡大学医院，
类型：
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。