以受体相关蛋白(RAP)肽-岩藻糖苷酶抑制剂偶联物治疗肝病症的方法技术

本发明专利技术一般涉及用于以与岩藻糖苷酶抑制剂偶联的受体相关蛋白(RAP)肽分子治疗例如肝细胞癌等肝病症和肝肿瘤的方法和组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体涉及用于以包含受体相关蛋白(RAP)肽分子和岩藻糖苷酶抑制剂的偶联物治疗例如肝细胞癌等肝病症和肝肿瘤的方法和组合物。
技术介绍
已注意到正常细胞与肿瘤细胞之间蛋白质糖基化的差异且所述差异已成为研发 肿瘤选择性抗体的基础。已观察到相对于正常肝细胞，肝细胞癌(HCC)细胞显著且不适当地使其糖蛋白岩藻糖基化。大部分所述糖蛋白在肿瘤溶酶体中终其一生，其在所述肿瘤溶酶体中降解。一个报导提出溶酶体a-L-岩藻糖苷酶的血清含量增加预示HCC，表明此酶可能由癌前肝细胞上调以适应生物合成路径中糖蛋白岩藻糖基化的程度增加。溶酶体a -L-岩藻糖苷酶(FUCAl)的去活(例如由于基因的遗传突变)导致溶酶体储积症(lysosomal storage disease, LSD),称为岩藻糖代谢病(fucosidosis) 。呈现岩藻糖代谢病的患者由于其溶酶体不能降解末端和核心岩藻糖基化寡糖而显示未降解物质的溶酶体积累，且很少再活过六年。美国专利No. 5，240，707公开据推测适用作免疫调节剂和抗转移剂的α -甘露糖苷酶和岩藻糖苷酶抑制剂。其它已知岩藻糖苷酶抑制剂包括L-脱氧岩藻糖野尻霉素(L-deoxyfuconojirimycin, DFJ) ,其基于典型野尻霉素(nojirimycin)亚氨基糖结构且对溶酶体岩藻糖苷酶的抑制常数为10nM。还参见美国专利5，100，797，其公开基于脱氧岩藻糖野尻霉素(DFJ或DNJ)的其它抑制剂，例如β-L-高岩藻糖野尻霉素和l-β-C-取代的脱氧甘露糖野尻霉素(deoxymannojirimycin)。另一有效岩藻糖苷酶抑制剂为七元氮杂草类别的成员((3R, 4R, 5S, 6S)-I- 丁基-4，5，6-三羟基氮杂草-3-甲酸，也称为“Faz”)。尽管具有艾杜糖醛酸(iduixmate)糖的羟基构型和羧基官能团，但此新型分子也以低纳摩尔浓度范围内的效能抑制岩藻糖苷酶。如同大多数亚氨基糖抑制剂，预期胺的烷基修饰不会显著影响抑制剂效能，而允许抑制剂与大生物聚合物(例如肽)容易且稳定地偶联。岩藻糖苷酶抑制剂另外描述于美国专利No. 5，382，709,5, 240, 707,5, 153，325、5，100，797,5, 096，909 和 5，017，704 中。
技术实现思路
本专利技术大体涉及用于治疗例如肝细胞癌等肝病症的组合物和方法。所涵盖的组合物包含来源于人受体相关蛋白(RAP)的肽与岩藻糖苷酶抑制剂偶联。RAP肽结合肝细胞上的LRPl受体，由此使岩藻糖苷酶抑制剂靶向肝脏。在一个方面中，本专利技术提供一种包含连接于岩藻糖苷酶抑制剂的受体相关蛋白(RAP)肽的肽偶联物，所述RAP肽包含与SEQ ID NO: I的RAP多肽至少80%同源的多肽序列。在又一方面中，本专利技术提供一种包含连接于岩藻糖苷酶抑制剂的受体相关蛋白(RAP)肽的肽偶联物，所述RAP肽包含与SEQ ID NO: I的RAP的氨基酸210-319至少80%同源的多肽序列。在一个实施方案中，RAP肽从SEQ ID NO: I的N端缺失至少200个且至多245个氨基酸。在一相关实施方案中，RAP肽从SEQ ID NO: I的N端缺失245个氨基酸。在某些实施方案中，RAP肽进一步从SEQ ID NO: I的C端缺失至少4个且至多11个氨基酸。在另一实施方案中，RAP肽进一步从SEQ ID NO: I的C端缺失11个氨基酸。在另一实施方案中，RAP肽缺少SEQ ID NO: I的成熟RAP的氨基酸1-245和320-323。在其它实施方案中，本专利技术所涵盖的RAP肽可由天然RAP序列构成或可包括所述天然序列的突变。在示例性实施方案中，本专利技术的RAP肽包含与如本文所述来源于SEQ IDNO: I 的任何 RAP 肽至少 60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、9·7%、98%或99%—致的氨基酸序列。在某些实施方案中，本专利技术的RAP肽包含与SEQ ID NO: I所示的 RAP 的氨基酸 210-319、243-313、246-313、249-303 或 251-303 至少 60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% —致的氨基酸序列。在另一实施方案中，RAP肽包含与SEQ ID N0:2所示的序列至少80%同源的多肽序列。在一相关实施方案中，RAP肽包含SEQ ID N0:2所示的多肽序列。在一些实施方案中，岩藻糖苷酶抑制剂是选自由野尻霉素亚氨基糖、七元氮杂胃、取代的(l-α，2-β，3-α或β，4_ α，5_ α或β )_2，3，4_三轻基_5_(轻基甲基)环戍胺和2，6-亚氨基-2，6, 7- 二脱氧-D-甘油-D-匍萄庚糖醇组成的组。示例性岩藻糖苷酶抑制剂包括(但不限于)野尻霉素亚氨基糖，例如L-脱氧岩藻糖野尻霉素(DFJ或DNJ)、β-L-高岩藻糖野尻霉素和I-β-C-取代的脱氧甘露糖野尻霉素(β-ι-c-甲基脱氧甘露糖野尻霉素、β-ι-c-乙基脱氧甘露糖野尻霉素、β-I-C-苯基脱氧甘露糖野尻霉素)；和七元氮杂草,例如(3R，4R, 5S, 6S)-I- 丁基-4，5，6-三羟基氮杂^3-甲酸(“Faz”)。预期用于本专利技术中的其它岩藻糖苷酶抑制剂包括(但不限于)取代的(1-α，2-β，3_α或β，4_ α，5_ α或β ) _2，3，4_三羟基_5_ (羟基甲基)环戊胺和2,6-亚氨基-2，6, 7- 二脱氧-D-甘油-D-匍萄庚糖醇。在另一实施方案中，岩藻糖苷酶抑制剂是选自由L-脱氧岩藻糖野尻霉素(DFJ或DNJ)、β -I-C-甲基脱氧甘露糖野尻霉素、β -I-C-乙基脱氧甘露糖野尻霉素、β -I-C-苯基脱氧甘露糖野尻霉素和(3R，4R, 5S, 6S)-1- 丁基-4，5，6-三羟基氮杂| 3-甲酸(Faz)组成的组。在某些实施方案中，岩藻糖苷酶抑制剂在体外以IpM-IOOnM范围或I-IOOnM范围抑制a-L-岩藻糖苷酶。在另一实施方案中，预期岩藻糖苷酶抑制剂通过肽连接子偶联。在一些实施方案中，肽连接子为五肽连接子或树枝状聚合物。示例性树枝状聚合物包括(但不限于)赖氨酸树枝状聚合物、PAMAM树枝状聚合物、POPAM树枝状聚合物、三嗪树枝状聚合物和二氨基丁烷(DAB)树枝状聚合物。在另一实施方案中，肽连接子为赖氨酸树枝状聚合物。赖氨酸树枝状聚合物包括(但不限于)第I、第2、第3、第4、第5或第6代赖氨酸树枝状聚合物，例如K4K2K赖氨酸树枝状聚合物和KG6赖氨酸树枝状聚合物。在一相关实施方案中，肽连接子为K4K2K赖氨酸树枝状聚合物。在某些实施方案中，每一个RAP肽分子偶联一个或多个岩藻糖苷酶抑制剂。在一相关实施方案中，本专利技术涵盖RAP肽偶联物包含一个或多个抑制剂连接于同一个或多个RAP肽。在一个实施方案中，RAP肽可包含约I至5个、约I至10个、约5至10个、约10至20个、约20至30个、或30个或30个以上抑制剂分子连接于RAP肽。在一些实施方案中，预期RAP偶联物包含每一个RAP肽分子连接至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶德·C·詹卡尔，
申请(专利权)人：雷普特探索公司，
类型：
国别省市：