抗FOLR1免疫偶联物给药方案制造技术

本文提供施用结合FOLR1的免疫偶联物的方法。所述方法包括以产生最小副作用的治疗上有效的给药方案向有需要的人，例如癌症患者，施用抗FOLR1免疫偶联物。

Administration of anti FOLR1 immune conjugate

Methods for administering an FOLR1 conjugate are provided herein. The method includes administering an anti FOLR1 immune conjugate to a person in need, such as a cancer patient, with an effective treatment regimen that produces minimal side effects.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术的领域总体上涉及施用用于治疗疾病如癌症的抗FOLR1免疫偶联物的方法。所述方法提供使不想要的副作用最小化的给药方案。专利技术背景癌症是发达国家中死亡的主导原因之一，仅在美国每年就有超过一百万人被诊断患有癌症并且有500,000例死亡。总的来说，估计超过三分之一的人会在他们的一生中出现某种形式的癌症。癌症有200多种不同类型，其中四种——乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌和前列腺癌——占所有新发病例的一半以上(Jemal等，2003,CancerJ.Clin.53:5-26)。叶酸受体1(FOLR1)(也被称为叶酸受体-α或叶酸结合蛋白)是在细胞质膜上表达的N-糖基化蛋白。FOLR1具有对叶酸和若干还原的叶酸衍生物的高亲和力。FOLR1介导生理叶酸(5-甲基四氢叶酸)向细胞内部的递送。FOLR1在绝大多数的卵巢癌以及在许多子宫癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肾癌、肺癌和乳腺癌中过度表达，而在正常组织上的FOLR1表达仅限于肾近端小管、肺的肺泡肺细胞、膀胱、睾丸、脉络丛以及甲状腺中的上皮细胞顶端膜上(WeitmanSD等，CancerRes52:3396-3401(1992)；AntonyAC,AnnuRevNutr16:501-521(1996)；KalliKR等，GynecolOncol108:619-626(2008))。FOLR1的这种表达模式使其成为FOLR1引导的癌症治疗的理想靶标。因为卵巢癌在晚期之前通常是无症状的，所以它经常是在晚期被诊断出来，并且用目前可用的程序(通常是手术减积之后的化学治疗药物)治疗时具有不良预后(vonGruenigenV等，Cancer112:2221-2227(2008)；AyhanA等，AmJObstetGynecol196:81e81-86(2007)；HarryVN等，ObstetGynecolSurv64:548-560(2009))。因此，对用于卵巢癌的更有效的治疗剂存在明显的尚未满足的医疗需求。抗体正成为用于治疗这类癌症的有希望的方法。此外，包含偶联至另一种化合物例如细胞毒素的抗体的免疫偶联物也正作为潜在治疗剂而被研究。具体地说，包含美登木素(maytansinoid)(其是植物来源的抗真菌剂和抗肿瘤剂)的免疫偶联物已显示具有一些有益活性。从卵叶美登木(Maytenusovatus)和布昌南美登木(Maytenusbuchananii)的醇提取物分离三种安莎(ansa)大环内酯由S.M.Kupchan等首次报道且连同证明在微克/kg剂量范围下其在鼠模型中的抗白血病作用一起是美国专利号3,896,111的主题。然而，美登木素具有不可接受的毒性，引起中枢和周围神经病变以及副作用：具体为恶心、呕吐、腹泻、肝功能测试的升高以及不太常见的虚弱和嗜睡。这种总体毒性通过将美登木素偶联至抗体来降低至一定程度，因为抗体偶联物具有在抗原阴性细胞上相较于抗原阳性细胞低若干数量级的毒性。然而，仍然需要鉴定抗FOLR1免疫偶联物的在人中治疗上有效但避免副作用的具体剂量方案。专利技术概述本文提供以治疗上有效的给药方案施用抗FOLR1免疫偶联物的方法，所述给药方案使不想要的副作用最小化。如以下更详细地描述，将相同剂量的抗FOLR1免疫偶联物施用至不同患者引起所述免疫偶联物的药物代谢动力学(例如，Cmax和AUC)的显著变化。本专利技术人已经发现并且本文提供的实验证明眼毒性与高Cmax和高初始AUC值相关。然而，高Cmax和初始AUC值对于功效来说是不需要的。因此，本文描述用于治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效剂量的结合FOLR1的免疫偶联物，其中所述免疫偶联物以约3.0mg/kg至约7.0mg/kg的剂量施用，其中千克体重被调整为理想体重(IBW)、瘦体重(LBW)或调整的理想体重(ADJ或AIBW)。缩写“ADJ”和“AIBW”可互换地用于指调整的理想体重。在一些实施方案中，千克被调整为AIBW(ADJ)。此外，本文描述用于治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效剂量的结合FOLR1的免疫偶联物，其中所述免疫偶联物按四周计划表一周一次施用持续三周(例如，在四周计划表的第1天、第8天和第15天)。本文还描述用于治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效剂量的结合FOLR1的免疫偶联物，其中所述免疫偶联物以约1至约7mg/kg的剂量施用，其中千克被调整为IBW、LBW或AIBW(ADJ)，并且其中所述免疫偶联物按四周计划表一周一次施用持续三周(例如，在四周计划表的第1天、第8天和第15天)。本文所述的方法可引起毒性(例如，眼毒性)的降低。此外，本文描述用于治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效剂量的结合FOLR1的免疫偶联物，其中导致毒性的Cmax值和初始AUC值未被超过。例如，在一些实施方案中，施用产生约90-160μg/mL的Cmax，并且在一些实施方案中，施用产生约110-160μg/mL的Cmax。在一些实施方案中，施用产生不超过2785hr·μg/mL的AUC0-24。在一些实施方案中，施用产生不超过2741hr·μg/mL的AUC0-24。在一些实施方案中，施用产生不超过2700hr·μg/mL的AUC0-24。在一些实施方案中，施用产生不超过160μg/mL的Cmax。在一些实施方案中，施用产生不超过150μg/mL的Cmax。在一些实施方案中，施用产生约1000-3500hr·μg/mL的AUC0-24。在一些实施方案中，施用产生约1000-3000hr·μg/mL的AUC0-24。在一些实施方案中，施用产生约1000-2785hr·μg/mL的AUC0-24。在一些实施方案中，施用产生约1000-2741hr·μg/mL的AUC0-24。在一些实施方案中，施用产生约1000-2700hr·μg/mL的AUC0-24。在一些实施方案中，施用产生约1000-2500hr·μg/mL的AUC0-24。在一些实施方案中，施用产生不超过1500-3500hr·μg/mL的AUC0-24。在一些实施方案中，施用产生不超过1500-3000hr·μg/mL的AUC0-24。在一些实施方案中，施用产生不超过1500-2785hr·μg/mL的AUC0-24。在一些实施方案中，施用产生不超过1500-2741hr·μg/mL的AUC0-24。在一些实施方案中，施用产生不超过1500-2700hr·μg/mL的AUC0-24。在一些实施方案中，施用产生约1500-2500hr·μg/mL的AUC0-24。在一些实施方案中，施用产生110-160μg/mL的Cmax。在一些实施方案中，施用产生110-150μg/mL的Cmax。在一些实施方案中，施用产生110-140μg/mL的Cmax。在一些实施方案中，施用产生120-160μg/mL的Cmax。在一些实施方案中，施用产生约120-150μg/mL的Cmax。在一些实施方案中，施用产生约120-140μg/mL的Cmax。在一些实施方案中，施用产生90-160μg/mL的Cmax。在一些实施方案中，施用产生本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗患有表达FOLR1的癌症的人患者的方法，所述方法包括向所述患者施用结合FOLR1多肽的免疫偶联物，其中以每千克(kg)所述患者的体重约3.0至约7毫克(mg)的剂量施用所述免疫偶联物，其中所述患者的所述千克体重被调整为调整的理想体重(AIBW)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.08 US 61/888,337;2013.10.08 US 61/888,365;1.一种用于治疗患有表达FOLR1的癌症的人患者的方法，所述方法包括向所述患者施用结合FOLR1多肽的免疫偶联物，其中以每千克(kg)所述患者的体重约3.0至约7毫克(mg)的剂量施用所述免疫偶联物，其中所述患者的所述千克体重被调整为调整的理想体重(AIBW)。2.如权利要求1所述的方法，其中所述施用产生约90-160μg/mL的Cmax。3.如权利要求2所述的方法，其中所述施用产生约90-150μg/mL的Cmax。4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述施用产生不超过2700hr·μg/mL的曲线下面积(AUC)0-24。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中以约5.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。6.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中以约6.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。7.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中以约6.5mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中每三周一次施用所述免疫偶联物。9.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中每周一次施用所述免疫偶联物。10.一种用于治疗患有表达FOLR1的癌症的人患者的方法，所述方法包括向所述患者施用结合FOLR1多肽的免疫偶联物，其中以每千克(kg)所述患者的体重约3.0至约7毫克(mg)的剂量施用所述免疫偶联物，并且其中所述施用产生约110-160μg/mL的Cmax。11.如权利要求10所述的方法，其中所述施用产生约110-150μg/mL的Cmax。12.一种用于治疗患有表达FOLR1的癌症的人患者的方法，所述方法包括向所述患者施用结合FOLR1多肽的免疫偶联物，其中以每千克(kg)所述患者的体重约3.0至约7毫克(mg)施用所述免疫偶联物，并且其中所述施用产生不超过2700hr·μg/mL的AUC0-24。13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中免疫偶联物包含抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含SEQIDNO:6-9、11和12的CDR。14.如权利要求13所述的方法，其中所述抗体是huMov19。15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述免疫偶联物包含美登木素。16.如权利要求15所述的方法，其中所述美登木素是DM4。17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述免疫偶联物包含接头磺基-SPDB。18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述免疫偶联物是IMGN853。19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中静脉内施用所述免疫偶联物。20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：卵巢癌、脑癌、乳腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肾癌以及肺癌。21.如权利要求20所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。22.如权利要求21所述的方法，其中所述非小细胞肺癌是腺癌。23.如权利要求20所述的方法，其中所述卵巢癌是上皮性卵巢癌。24.如权利要求23所述的方法，其中所述卵巢癌是铂抗性、复发性或难治性的。25.如权利要求20所述的方法，其中所述癌症是子宫内膜癌。26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中从所述患者获得的样本表现出FOLR1表达，如通过免疫组织化学(IHC)所测量。27.如权利要求26所述的方法，其中所述样本具有至少2异质的染色强度。28.如权利要求26所述的方法，其中所述样本具有至少2均质的染色强度。29.如权利要求26所述的方法，其中所述样本具有至少3异质的染色强度。30.如权利要求26所述的方法，其中所述样本具有至少3均质的染色强度。31.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其还包括向所述患者施用类固醇。32.如权利要求31所述的方法，其中所述类固醇是地塞米松。33.如权利要求1-32中任一项所述的方法，其中所述施用引起肿瘤大小降低。34.如权利要求1-20、23、24及26-33中任一项所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌并且其中所述施用引起CA125降低。35.如权利要求1-34中任一项所述的方法，其中所述施用引起毒性降低。36.如权利要求35所述的方法，其中所述毒性是眼毒性。37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其还包括施用具有抗癌特性的第二化合物。38.如权利要求1-3、5-11及13-37中任一项所述的方法，其中所述施用产生不超过2785hr·μg/mL的AUC0-24。39.如权利要求1-3、5-11及13-37中任一项所述的方法，其中所述施用产生不超过2741hr·μg/mL的AUC0-24。40.一种用于治疗患有表达FOLR1的癌症的人患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效剂量的结合FOLR1多肽的免疫偶联物，其中所述施用产生不超过2741hr·μg/mL的AUC0-24。41.如权利要求40所述的方法，其中所述施用产生不超过160μg/mL的Cmax。42.如权利要求41所述的方法，其中所述施用产生不超过150μg/mL的Cmax。43.如权利要求40-42中任一项所述的方法，其中免疫偶联物包含抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含SEQIDNO:6-9、11和12的CDR。44.如权利要求43所述的方法，其中所述抗体是huMov19。45.如权利要求40-44中任一项所述的方法，其中所述免疫偶联物包含美登木素。46.如权利要求45所述的方法，其中所述美登木素是DM4。47.如权利要求40-46中任一项所述的方法，其中所述免疫偶联物包含接头磺基-SPDB。48.如权利要求40-47中任一项所述的方法，其中所述免疫偶联物是IMGN853。49.如权利要求40-48中任一项所述的方法，其中静脉内施用所述免疫偶联物。50.如权利要求40-49中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：卵巢癌、脑癌、乳腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肾癌以及肺癌。51.如权利要求50所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。52.如权利要求51所述的方法，其中所述非小细胞肺癌是腺癌。53.如权利要求50所述的方法，其中所述卵巢癌是上皮性卵巢癌。54.如权利要求53所述的方法，其中所述卵巢癌是铂抗性、复发性或难治性的。55.如权利要求50所述的方法，其中所述癌症是子宫内膜癌。56.如权利要求40-55中任一项所述的方法，其中从所述患者获得的样本表现出FOLR1表达，如通过免疫组织化学(IHC)所测量。57.如权利要求56所述的方法，其中所述样本具有至少2异质的染色强度。58.如权利要求56所述的方法，其中所述样本具有至少2均质的染色强度。59.如权利要求56所述的方法，其中所述样本具有至少3异质的染色强度。60.如权利要求56所述的方法，其中所述样本具有至少3均质的染色强度。61.如权利要求40-60中任一项所述的方法，其还包括向所述患者施用类固醇。62.如权利要求61所述的方法，其中所述类固醇是地塞米松。63.如权利要求40-62中任一项所述的方法，其中所述施用引起肿瘤大小降低。64.如权利要求40-50、53、54及56-63中任一项所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌并且其中所述施用引起CA125降低。65.如权利要求40-64中任一项所述的方法，其中所述施用引起毒性降低。66.如权利要求65所述的方法，其中所述毒性是眼毒性。67.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特·J·卢茨，约瑟·庞特，
申请(专利权)人：伊缪诺金公司，
类型：发明
国别省市：美国;US