用于诊断和预后肾损伤和肾衰竭的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及用于诊断和预后肾损伤和肾衰竭的方法和组合物。具体地，本发明专利技术涉及使用检测肾损伤标记物的分析，所述标记物选自：细胞质天冬氨酸氨基转移酶、可溶性肿瘤坏死因子受体超家族成员5、可溶性CD40配体、可溶性C‑X‑C模体趋化因子16、S100‑A12、嗜酸细胞活化趋化因子、可溶性E‑选择蛋白、纤连蛋白、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、肝素结合生长因子2、可溶性肝细胞生长因子受体、白细胞介素‑1受体拮抗剂、白细胞介素‑1β、白细胞介素‑10、白细胞介素‑15、白细胞介素‑3、髓过氧化物酶、巢蛋白‑1、可溶性氧化低密度脂蛋白受体1、Pappalysin‑1、可溶性P‑选择蛋白糖蛋白配体1、抗白细胞蛋白酶、可溶性Kit配体、金属蛋白酶组织抑制剂1等。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为201410485610.5，申请日为2009年10月21日，申请人为阿斯图特医药公司，专利技术名称为“用于诊断和预后肾损伤和肾衰竭的方法和组合物”的中国专利技术专利申请的分案申请。本专利技术要求2008年11月15日提交的美国临时专利申请61/115,044、2008年10月21日提交的美国临时专利申请61/107,290、2008年11月10日提交的美国临时专利申请61/113,102、2008年10月21日提交的美国临时专利申请61/107,301、2008年11月15日提交的美国临时专利申请61/115,047、2008年11月15日提交的美国临时专利申请61/115,051、2008年11月10日提交的美国临时专利申请61/113,045、2008年11月15日提交的美国临时专利申请61/115,057、2008年11月22日提交的美国临时专利申请61/117,167、2008年11月22日提交的美国临时专利申请61/117,157、2008年11月22日提交的美国临时专利申请61/117,146、2008年10月21日提交的美国临时专利申请61/107,281、2008年11月14日提交的美国临时专利申请61/115,022、2008年11月22日提交的美国临时专利申请61/117,154、2008年11月22日提交的美国临时专利申请61/117,152、2008年11月14日提交的美国临时专利申请61/115,019、2008年11月14日提交的美国临时专利申请61/115,017、2008年11月10日提交的美国临时专利申请61/113,021、2008年11月10日提交的美国临时专利申请61/113,056、2008年10月21日提交的美国临时专利申请61/107,297、2008年11月15日提交的美国临时专利申请61/115,045、2008年10月21日提交的美国临时专利申请61/107,304、2008年11月10日提交的美国临时专利申请61/113,050、2008年11月15日提交的美国临时专利申请61/115,048、2008年11月10日提交的美国临时专利申请61/113,096、2008年11月22日提交的美国临时专利申请61/117,140、2008年11月22日提交的美国临时专利申请61/117,172、2008年11月10日提交的美国临时专利申请61/113,083、和2008年11月22日提交的美国临时专利申请61/117,141的优先权，上述美国专利申请中的每一个的全部内容包括所有表格、附图和权利要求在此通过引用并入本文。
技术介绍
下文所讨论的本专利技术的
技术介绍
仅仅为了帮助读者理解本专利技术，并不认为这是对本专利技术的现有技术的描述或这构成本专利技术的现有技术。肾脏负责从人体排出水和溶解物。肾脏的功能包括维持酸碱平衡、调节电解质浓度、控制血液体积以及调节血压。这样，由于损伤和/或疾病而引起的肾功能损失导致大量的发病率和致死率。肾损伤的详细讨论在Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine,17thEd.,McGrawHill,NewYork,第1741-1830页中提供，其全部内容通过引用并入本文。肾疾病和/或肾损伤可以是急性的或慢性的。急性和慢性肾疾病在下文中描述(CurrentMedicalDiagnosis&Treatment2008,47thEd,McGrawHill,NewYork,第785-815页，其通过引用并入本文)：“急性肾衰竭是肾功能恶化持续几个小时至几天，导致血液中的含氮废物(例如尿素氮)和肌酸酐滞留。这些滞留的物质被称为氮血。慢性肾衰竭(慢性肾疾病)由持续几个月至几年的不正常的肾功能损失而引起”。急性肾衰竭(ARF，也称为急性肾损伤，或AKI)是肾小球过滤突然(典型地在约48小时至1周内检测)降低。这种过滤能力的损失导致由肾正常排泄的含氮(尿素和肌酸酐)废物和非含氮废物产品滞留，尿输出减少或它们两者。报道了ARF并发了约5％的入院率，4-15％的心肺旁路手术以及高达30％的重症监护入院率。ARF可被以因果关系来分为肾前、肾内或肾后。肾内疾病可被进一步分为肾小球异常、管状异常、间隙异常和血管异常。ARF的主要病因在下表中描述，其从MerckManual,17thed.,第222章中得到并通过引用全部并入本文。在缺血性ARF的情况下，疾病的病因可以分为四个阶段。持续几个小时至几天的起始阶段过程中，肾脏灌注降低演变为损伤。肾小球超滤降低，由于肾小管中的残片过滤流体减少，并且发生了通过损伤的上皮的滤液回渗。肾损伤可在这个阶段通过肾脏的再灌注来介导。起始阶段随后是以连续的缺血性损伤和炎症为特征的延伸阶段，并且起始阶段可涉及内皮损伤和血管充血。在持续1周至2周的维持阶段过程中，发生肾细胞损伤，并且肾小球过滤和尿输出量达到最小。随后可以是恢复阶段，其中肾上皮细胞被修复并且GFR逐渐恢复。虽然这样，但是患有ARF的受试者的存活率只有约60％。由放射性造影剂(也称为对比剂)引起的急性肾损伤和其他诸如环孢霉素、包括氨基糖苷在内的抗生素和诸如顺铂之类的抗癌药物之类的肾毒素引起的急性肾损伤显示出持续几天至约一周的时间。由造影剂引起的肾病(CIN，由放射性造影剂引起的AKI)被认为是由肾内血管收缩引起的并且由于产生直接对肾小管上皮细胞有毒的反应性氧类物质而引起。CIN典型地表现为急性(24-48小时内发作)但是在血液尿素氮和血清肌酸酐中可逆的(峰值为3至5天，一周内分解)上升。通常报道的用于确定和检测AKI的标准是血清肌酸酐的突然(典型地在约2-7天内或在住院治疗过程中)提高。虽然使用血清肌酸酐的提高来确定和检测AKI是已确定的方法，但是血清肌酸酐提高的程度和确定AKI的测量时间在公开出版物中显著不同。传统地，相对于2mg/dL值，血清肌酸酐相对大的增加(例如100％，200％，至少100％)用于确定AKI。然而，最近的趋势已倾向于使用较小的血清肌酸酐提高值来确定AKI。血清肌酸酐、AKI和相关健康风险之间的关系在PraughtandShlipak,CurrOpinNephrolHypertens14:265-270,2005和Chertowetal,JAmSocNephrol16:3365-3370,2005中综述，其全部内容通过引用并入本文。正如在这些公开出版物中所描述的，已知急性肾功能恶化(AKI)以及增加的死亡和其他不利结果的风险和血清肌酸酐的非常小的增加有关。这些增加可以相对(百分比)值或标称值来确定。已报道血清肌酸酐的相对增加相对于损伤前的值只有20％那么小说明了急性肾功能恶化(AKI)以及增加的健康风险，但是更通常的确定AKI和增加的健康风险的值为相对提高至少25％。已报道标称增加值只有0.3mg/dL，0.2mg/dL或甚至0.1mg/dL这么小就显示出肾功能恶化和死亡风险增加。血清肌酸酐上升至这些阈值的不同时间段已用于确定AKI，例如，2天、3天、7天或可变的时间段定义为患者入院或在加强护理部的时间。这些研究表明没有肾功能恶化或本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于检测选自下述肾损伤标记物的试剂在制备评估受试者的肾状态的诊断剂中的用途：抗白细胞蛋白酶、细胞质天冬氨酸氨基转移酶、可溶性肿瘤坏死因子受体超家族成员5、可溶性CD40配体、可溶性C‑X‑C模体趋化因子16、S100‑A12、嗜酸细胞活化趋化因子、可溶性E‑选择蛋白、纤连蛋白、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、肝素结合生长因子2、可溶性肝细胞生长因子受体、白细胞介素‑1受体拮抗剂、白细胞介素‑1β、白细胞介素‑10、白细胞介素‑15、白细胞介素‑3、髓过氧化物酶、巢蛋白‑1、可溶性氧化低密度脂蛋白受体1、Pappalysin‑1、可溶性P‑选择蛋白糖蛋白配体1、可溶性Kit配体、金属蛋白酶组织抑制剂1、金属蛋白酶组织抑制剂2、可溶性肿瘤坏死因子、可溶性血管细胞粘附分子1和血管内皮生长因子A，所述评估包括：对获自所述受试者的体液样品进行一种或多种测定以提供一种或多种分析结果，其中所述测定被配置为检测所述肾损伤标记物；以及将所述分析结果与所述受试者的肾状态相关联。

【技术特征摘要】
2008.10.21 US 61/107,301;2008.10.21 US 61/107,297;1.用于检测选自下述肾损伤标记物的试剂在制备评估受试者的肾状态的诊断剂中的用途：抗白细胞蛋白酶、细胞质天冬氨酸氨基转移酶、可溶性肿瘤坏死因子受体超家族成员5、可溶性CD40配体、可溶性C-X-C模体趋化因子16、S100-A12、嗜酸细胞活化趋化因子、可溶性E-选择蛋白、纤连蛋白、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、肝素结合生长因子2、可溶性肝细胞生长因子受体、白细胞介素-1受体拮抗剂、白细胞介素-1β、白细胞介素-10、白细胞介素-15、白细胞介素-3、髓过氧化物酶、巢蛋白-1、可溶性氧化低密度脂蛋白受体1、Pappalysin-1、可溶性P-选择蛋白糖蛋白配体1、可溶性Kit配体、金属蛋白酶组织抑制剂1、金属蛋白酶组织抑制剂2、可溶性肿瘤坏死因子、可溶性血管细胞粘附分子1和血管内皮生长因子A，所述评估包括：对获自所述受试者的体液样品进行一种或多种测定以提供一种或多种分析结果，其中所述测定被配置为检测所述肾损伤标记物；以及将所述分析结果与所述受试者的肾状态相关联。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述关联步骤包括将所述分析结果与所述受试者的所述肾状态的风险分级、诊断、分期、预后、分类和监测中的一种或多种相关联。3.根据权利要求1所述的用途，其中所述关联步骤包括基于所述分析结果将所述肾状态的一种或多种将来的变化的可能性分配给受试者。4.根据权利要求3所述的用途，其中所述肾状态的一种或多种将来的变化包括将来肾功能损伤、将来肾功能降低、将来肾功能改善和将来急性肾损伤(AKI)中的一种或一种以上。5.根据权利要求4所述的用途，其中所述分析结果包括下列中的一种或多种：(i)测量的细胞质天冬氨酸氨基转移酶的浓度；(ii)测量的可溶性肿瘤坏死因子受体超家族成员5的浓度；(iii)测量的可溶性CD40配体的浓度；(iv)测量的可溶性C-X-C模体趋化因子16的浓度；(v)测量的S100-A12的浓度；(vi)测量的嗜酸细胞活化趋化因子的浓度；(vii)测量的可溶性E-选择蛋白的浓度；(viii)测量的纤连蛋白的浓度；(ix)测量的粒细胞集落刺激因子的浓度；(x)测量的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的浓度；(xi)测量的肝素结合生长因子2的浓度；(xii)测量的可溶性肝细胞生长因子受体的浓度；(xiii)测量的白细胞介素-1受体拮抗剂的浓度；(xiv)测量的白细胞介素-1β的浓度；(xv)测量的白细胞介素-10的浓度；(xvi)测量的白细胞介素-15的浓度；(xvii)测量的白细胞介素-3的浓度；(xviii)测量的髓过氧化物酶的浓度；(xix)测量的巢蛋白-1的浓度；(xx)测量的可溶性氧化低密度脂蛋白受体1的浓度；(xxi)测量的Pappalysin-1的浓度；(xxii)测量的可溶性P-选择蛋白糖蛋白配体1的浓度；(xxiii)测量的抗白细胞蛋白酶的浓度；(xxiv)测量的可溶性Kit配体的浓度；(xxv)测量的金属蛋白酶组织抑制剂1的浓度；(xxvi)测量的金属蛋白酶组织抑制剂2的浓度；(xxvii)测量的可溶性肿瘤坏死因子的浓度；(xxviii)测量的可溶性血管细胞粘附分子1的浓度；或(xxix)测量的血管内皮生长因子A的浓度，并且用于每个分析结果的所述关联步骤包括将所述测量的浓度与阈值浓度比较，以及对于正向标记物而言，相对于当所述测量的浓度低于所述阈值所分配的可能性，当所述测量的浓度高于所述阈值时，将将来患有肾功能损伤、将来肾功能降低、将来AKI或将来肾功能改善的可能性增加分配给所述受试者，或相对于所述测量的浓度高于所述阈值时的可能性，当所述测量的浓度低于所述阈值时，将将来患有肾功能损伤、将来肾功能降低、将来AKI或将来肾功能改善的可能性降低分配给所述受试者，或对于负向标记物而言，相对于当所述测量的浓度高于所述阈值所分配的可能性，当所述测量的浓度低于所述阈值时，将将来患有肾功能损伤、将来肾功能降低、将来AKI或将来肾功能改善的可能性增加分配给所述受试者，或相对于当所述测量的浓度低于所述阈值所分配的可能性，当所述测量的浓度高于所述阈值时，将将来患有肾功能损伤、将来肾功能降低、将来AKI或将来肾功能改善的可能性降低分配给所述受试者。6.根据权利要求3所述的用途，其中所述肾状态一种或多种将来的变化包括与患有肾损伤的所述受试者相关的临床结果。7.根据权利要求1所述的用途，其中所述分析结果包括以下中的一种或多种：(i)测量的细胞质天冬氨酸氨基转移酶的浓度；(ii)测量的可溶性肿瘤坏死因子受体超家族成员5的浓度；(iii)测量的可溶性CD40配体的浓度；(iv)测量的可溶性C-X-C模体趋化因子16的浓度；(v)测量的S100-A12的浓度；(vi)测量的嗜酸细胞活化趋化因子的浓度；(vii)测量的可溶性E-选择蛋白的浓度；(viii)测量的纤连蛋白的浓度；(ix)测量的粒细胞集落刺激因子的浓度；(x)测量的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的浓度；(xi)测量的肝素结合生长因子2的浓度；(xii)测量的可溶性肝细胞生长因子受体的浓度；(xiii)测量的白细胞介素-1受体拮抗剂的浓度；(xiv)测量的白细胞介素-1β的浓度；(xv)测量的白细胞介素-10的浓度；(xvi)测量的白细胞介素-15的浓度；(xvii)测量的白细胞介素-3的浓度；(xviii)测量的髓过氧化物酶的浓度；(xix)测量的巢蛋白-1的浓度；(xx)测量的可溶性氧化低密度脂蛋白受体1的浓度；(xxi)测量的Pappalysin-1的浓度；(xxii)测量的可溶性P-选择蛋白糖蛋白配体1的浓度；(xxiii)测量的抗白细胞蛋白酶的浓度；(xxiv)测量的可溶性Kit配体的浓度；(xxv)测量的金属蛋白酶组织抑制剂1的浓度；(xxvi)测量的金属蛋白酶组织抑制剂2的浓度；(xxvii)测量的可溶性肿瘤坏死因子的浓度；(xxviii)测量的可溶性血管细胞粘附分子1的浓度；或(xxix)测量的血管内皮生长因子A的浓度，并且用于每个分析结果的所述关联步骤包括将所述测量的浓度与阈值浓度比较，以及对于正向标记物而言，相对于当所述测量的浓度低于所述阈值所分配的可能性，当所述测量的浓度高于所述阈值时，将随后的急性肾损伤、AKI期恶化、死亡、需要肾替换治疗、需要除去肾毒素、晚期肾疾病、心脏衰竭、中风、心肌梗塞或慢性肾疾病的可能性增加分配给所述受试者，或相对于当所述测量的浓度高于所述阈值时的分配可能性，当所述测量的浓度低于所述阈值时，将随后的急性肾损伤、AKI期恶化、死亡、需要肾替换治疗、需要除去肾毒素、晚期肾疾病、心脏衰竭、中风、心肌梗塞或慢性肾疾病的可能性降低分配给所述受试者，或对于负向标记物而言，相对于当所述测量的浓度高于所述阈值时的分配可能性，当所述测量的浓度低于所述阈值时，将随后的急性肾损伤、AKI期恶化、死亡、需要肾替换治疗、需要除去肾毒素、晚期肾疾病、心脏衰竭、中风、心肌梗塞或慢性肾疾病的可能性增加分配给所述受试者，或相对于当所述测量的浓度低于所述阈值时的分配可能性，当所述测量的浓度高于所述阈值时，将随后的急性肾损伤、AKI期恶化、死亡、需要肾替换治疗、需要除去肾毒素、晚期肾疾病、心脏衰竭、中风、心肌梗塞或慢性肾疾病的可能性降低分配给所述受试者。8.根据权利要求3所述的用途，其中，所述肾状态一种或多种将来变化的可能性是目标事件或多或少地可能在从所述受试者获取所述体液样品30天内发生。9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述肾状态的一种或多种将来变化的可能性是目标事件或多或少地可能在选自下列的时间段内发生，所述时间段选自：21天、14天、7天、5天、96小时、72小时、48小时、36小时、24小时和12小时。10.根据权利要求1所述的用途，其中基于所述受试者预存在的一种或多种已知的肾前、肾内或肾后AFR的风险因素来选择用于评估肾状态的所述受试者。11.根据权利要求1所述的用途，其中基于下列一种或多种疾病的现有诊断来选择用于评估肾状态的所述受试者，所述疾病为：充血性心力衰竭、先兆子痫、惊厥、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不全、肾小球过滤低于正常范围、肝硬化、血清肌酸酐高于正常范围、败血病、肾功能损伤、肾功能降低或者ARF，或基于正在经历或已经历的重大血管手术、冠状动脉旁路或其他心血管手术来选择用于评估肾状态的所述受试者，或基于暴露于NSAID、环磷酰胺、他克莫司、氨基糖苷、膦甲酸、乙二醇、血红素、肌球素、异环磷酰胺、重金属、甲氨蝶呤、射线不透过的造影剂或链脲霉素来选择用于评估肾状态的所述受试者。12.根据权利要求1所述的用途，其中所述关联步骤包括基于所述分析结果将是否发生肾功能损伤、肾功能降低或AKI中的一种或一种以上的诊断分配给所述受试者。13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述分析结果包括以下中的一种或多种：(i)测量的细胞质天冬氨酸氨基转移酶的浓度；(ii)测量的可溶性肿瘤坏死因子受体超家族成员5的浓度；(iii)测量的可溶性CD40配体的浓度；(iv)测量的可...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·安德贝里，J·格雷，P·麦克弗森，K·中村，
申请(专利权)人：阿斯图特医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US