用于诊断和预后肾损伤和肾衰竭的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及用于患有或怀疑患有肾损伤的受试者的监测、诊断、预后以及确定治疗方案的方法和组合物。具体地，本发明专利技术涉及检测作为肾损伤的诊断和预后生物标记物的白介素‑18‑结合蛋白的测定。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于诊断和预后肾损伤和肾衰竭的方法和组合物本申请要求2014年11月11日提交的美国临时申请62/078,347的权益，所述申请据此以引用的方式整体并入。专利技术背景以下专利技术背景的论述仅提供来帮助读者理解本专利技术，且并非承认描述或构成本专利技术的现有技术。肾负责身体内水和溶质的排泄。它的功能包括酸碱平衡的维持、电解质浓度的调节、血量的控制以及血压的调节。因此，因损伤和/或疾病引起的肾功能丧失导致大量的发病和死亡。肾损伤的详细讨论提供在Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine，第17版，McGrawHill，NewYork，第1741-1830页中，其据此以引用方式整体并入。肾疾病和/或损伤可以是急性的或慢性的。急性的和慢性的肾病描述如下(来自CurrentMedicalDiagnosis&Treatment2008，第47版，McGrawHill，NewYork，第785-815页，其据此以引用方式整体并入本文)：“急性肾衰竭是在几小时至几天内的肾功能恶化，导致含氮废物(诸如尿素氮)和肌酐在血液中的滞留。这些物质的滞留被称为氮血症。慢性肾衰竭(慢性肾病)由几个月至几年的肾功能不正常丧失引起”。急性肾衰竭(ARF，又名急性肾损伤或AKI)是肾小球滤过的急剧(通常在约48小时至1周内检测到)降低。滤过能力的丧失导致被肾正常排泄的含氮废物(尿素和肌酐)和不含氮废物的滞留、尿排泄量的减少或者两者。据报道，ARF使约5％的住院治疗、4％-15％的心肺旁路手术和高达30％的重症监护进入复杂化。根据病因，ARF可分类为肾前性、肾因性或肾后性。肾因性疾病可进一步分为肾小球、肾小管、间质以及血管异常。ARF的主要病因在下表中有所描述，所述表改编自MerckManual，第17版，第222章，并且其据此以引用方式整体并入：在局部缺血性ARF的情况下，疾病的过程可被分为四个阶段。在持续数小时至数天的开始阶段，肾脏减少的灌注正在演变成损伤。肾小球超滤降低，滤液的流量由于小管中碎片而减少，并且滤液通过损伤的上皮发生回漏。肾的再灌注可在此阶段期间介导肾损伤。起始之后是延伸阶段，所述延伸阶段的特征在于持续缺血性损伤和炎症，并且可涉及内皮损伤和血管充血。在持续1至2周的维持阶段，发生肾细胞损伤，并且肾小球滤过和排尿量达到最小值。随后是恢复阶段，在此阶段中肾上皮修复并且GFR逐渐恢复。尽管如此，患有ARF的受试者的存活率仍然可低至约60％。由放射性造影剂(也称为造影剂)和其他肾毒素，诸如环孢霉素、抗生素(包括氨基糖苷)和抗癌药物(诸如顺铂)引起的急性肾损伤在几天到约一周时间段内显现。造影剂诱导的肾病(CIN，由放射性造影剂引起的AKI)被认为是由肾内血管收缩(导致缺血性损伤)和由对肾小管上皮细胞具有直接毒性的反应性氧物质的产生所引起的。CIN典型表现为急性(24小时-48小时内开始)但可逆(3天-5天达到峰值，1周之内分解)的血液尿素氮和血清肌酐的上升。通常报道的用于定义和检测AKI的标准是血清肌酐的突然(通常在约2天-7天或住院时间段内)升高。虽然使用血清肌酐的升高来定义和检测AKI是公认的，但是血清肌酐的升高幅度和其被测量以定义AKI的时间在出版物中有很大的差别。传统上，血清肌酐相对大的升高如100％、200％、升高至少100％至超过2mg/dL的值和其他定义用于定义AKI。然而，最近的趋势已经朝向使用更小的血清肌酐的升高来定义AKI。血清肌酐的升高、AKI和相关健康风险之间的关系综述于Praught和Shlipak，CurrOpinNephrolHypertens14:265-270，2005和Chertow等人，JAmSocNephrol16：3365-3370，2005中，所述文献与本文所列出的参考文献据此以引用方式整体并入。如这些出版物中所描述，现在已知，急性肾功能恶化(AKI)以及死亡和其他有害后果的风险增加，与血清肌酐非常小的升高相关。这些升高可被确定为相对(百分比)值或标称值。已有报道，血清肌酐从损伤前的值小到20％的相对升高表明急性肾功能恶化(AKI)和增加的健康风险，但是用来定义AKI和增加的健康风险更常报告的值是至少25％的相对升高。已有报道，小到0.3mg/dL、0.2mg/dL或甚至0.1mg/dL的标称升高表明肾功能恶化和死亡风险的升高。血清肌酐上升到这些阈值的各个时间段已经被用于定义AKI，例如，2天、3天、7天，或可变的时间段，这些时间段限定为患者在医院或重症监护室的时间。这些研究表明，对于肾功能恶化或AKI，不存在特定的血清肌酐上升阈值(或上升的时间段)，而是随着血清肌酐上升幅度的增加，存在风险持续增加。一项研究(Lassnigg等人，JAmSocNephrol15:1597-1605，2004，据此以引用方式整体并入)调查了血清肌酐的升高和降低。心脏手术后具有-0.1mg/dL至-0.3mg/dL的轻度下降的血清肌酐的患者具有最低的死亡率。具有较大下降(大于或等于-0.4mg/dL)的血清肌酐或任何升高的血清肌酐的患者具有较大的死亡率。这些发现使作者得出结论，肾功能的甚至很细微的变化(如手术48小时内检测到的肌酐的较小变化)严重影响患者的结局。在努力达成在临床试验和临床实践中使用血清肌酐定义AKI的统一的分类系统的共识中，Bellomo等人，CritCare.8(4):R204-12，2004(据此以引用方式整体并入)中提出了以下用于AKI患者分级的分类方法：“风险”：血清肌酐升高至基线1.5倍或6小时的尿量<0.5ml/kg体重/小时；“损伤”：血清肌酐升高至基线的2.0倍或12小时的尿量<0.5ml/kg/小时；“衰竭”：血清肌酐升高至基线3.0倍或肌酐>355μmol/l(具有>44的上升)或24小时的排尿量低于0.3ml/kg/小时，或至少12小时无尿；并且包括两种临床结果：“丧失”：持续性需要肾替代疗法超过四个星期。“ESRD”：终末期肾病-需要透析超过3个月。这些标准被称为RIFLE标准，其提供了有用的临床工具以分类肾状态。正如Kellum，Crit.CareMed.36：S141-45，2008和Ricci等人，KidneyInt.73，538-546，2008中(据此各自以引用方式整体并入)所讨论的，RIFLE标准提供了已在许多研究中得到验证的AKI的统一定义。最近，Mehta等人，Crit.Care11:R31(doi:10.1186.cc5713)，2007(其据此以引用方式整体并入)中提出以下用于AKI患者分级的类似分类方法，其改进自RIFLE：“I期”：血清肌酐的升高大于或等于0.3mg/dL(≥26.4μmol/L)，或升高至大于或等于基线的150％(1.5倍)或排尿量小于0.5mL/kg/小时超过6小时；“II期”：血清肌酐升高至超过基线的200％(>2倍)或排尿量小于0.5mL/kg/小时超过12小时；“III期”：血清肌酐升高至超过基线的300％(>3倍)，或血清肌酐≥354μmol/L，伴随着至少44μmol/L的急性升高或24小时的排尿量小于0.3mL/kg/小时或持续12小时本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于评价受试者的肾状态的方法，其包括：进行被配置成检测获自所述受试者的体液样品上的白介素‑18‑结合蛋白的测定方法以提供测定结果；以及将所述测定结果与所述受试者的所述肾状态相关联。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.11 US 62/078,3471.一种用于评价受试者的肾状态的方法，其包括：进行被配置成检测获自所述受试者的体液样品上的白介素-18-结合蛋白的测定方法以提供测定结果；以及将所述测定结果与所述受试者的所述肾状态相关联。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述相关联步骤包括将所述测定结果与所述受试者的所述肾状态的风险分级、诊断、分期、预后、分类以及监测中的一种或多种相关联。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述相关联步骤包括基于所述测定结果，指定所述受试者的肾状态的一种或多种将来变化的可能性。4.根据权利要求3所述的方法，其中肾状态的所述一种或多种将来变化包括将来肾功能损伤、将来肾功能减退、将来肾功能改善以及将来急性肾衰竭(ARF)中的一种或多种。5.根据权利要求1-4中一项所述的方法，其中所述测定结果包括白介素-18-结合蛋白的测量浓度。6.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述相关联步骤包括使用将多个测定结果转换成单个复合结果的函数，组合所述多个测定结果。7.根据权利要求3所述的方法，其中肾状态的所述一种或多种将来变化包括与所述受试者患有的肾损伤相关的临床结果。8.根据权利要求3所述的方法，其中肾状态的一种或多种将来变化的所述可能性是在从所述受试者获取所述体液样品之时起30天内或多或少可能发生所关注的事件。9.根据权利要求8所述的方法，其中肾状态的一种或多种将来变化的所述可能性是选自由21天、14天、7天、5天、96小时、72小时、48小时、36小时、24小时以及12小时组成的组的时间段内或多或少可能发生所关注的事件。10.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述受试者是基于所述受试者中预先存在的肾前性、肾因性或肾后性ARF的一种或多种已知的风险因素来选择以评价肾状态。11.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述受试者是基于充血性心力衰竭、子痫前期、子痫、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不全、肾小球滤过低于正常范围、肝硬化、血清肌酐高于正常范围、败血症、肾功能损伤、肾功能减退或ARF中的一种或多种的现有诊断，或基于正在经历或经历过大血管手术、冠状动脉搭桥或其他心脏手术，或基于暴露于NSAID、环孢菌素、他克莫司、氨基糖苷、膦甲酸、乙二醇、血红蛋白、肌红蛋白、异环磷酰胺、重金属、甲氨蝶呤、不透射线性造影剂或链脲佐菌素来选择以评价肾状态。12.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述相关联步骤包括基于所述测定结果，指定所述受试者的肾功能损伤、肾功能减退或ARF中的一种或多种的发生或不发生的诊断。13.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述相关联步骤包括基于所述测定结果，评估已患有肾功能损伤、肾功能减退或ARF受试者的肾功能是否正在改善或恶化。14.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述方法是诊断所述受试者的肾功能损伤发生或不发生的方法。15.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述方法是诊断所述受试者的肾功能减退发生或不发生的方法。16.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述方法是诊断所述受试者的急性肾衰竭发生或不发生的方法。17.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述方法是诊断所述受试者的对肾替代疗法的需求发生或不发生的方法。18.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述方法是诊断所述受试者的对肾移植的需求发生或不发生的方法。19.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述方法是指定所述受试者的肾功能损伤的将来发生或不发生的风险的方法。20.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述方法是指定所述受试者的肾功能减退的将来发生或不发生的风险的方法。21.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述方法是指定所述受试者的急性肾衰竭的将来发生或不发生的风险的方法。22.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述方法是指定所述受试者的对肾替代疗法的需求的将来发生或不发生的风险的方法。23.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述方法是指定所述受试者的对肾移植的需求的将来发生或不发生的风险的方法。24.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中肾状态的所述一种或多种将来变化包括在获得所述体液样品之时的72小时内将来肾功能损伤、将来肾功能减退、将来肾功能改善以及将来急性肾衰竭(ARF)中的一种或多种。25.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中肾状态的所述一种或多种将来变化包括在获得所述体液样品之时的48小时内将来肾功能损伤、将来肾功能减退、将来肾功能改善以及将来急性肾衰竭(ARF)中的一种或多种。26.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中肾状态的所述一种或多种将来变化包括在获得所述体液样品之时的24小时内将来肾功能损伤、将来肾功能减退、将来肾功能改善以及将来急性肾衰竭(ARF)中的一种或多种。27.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述受试者在RIFLE0或R期。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述受试者在RIFLE0期，并且所述相关联步骤包括指定所述受试者将在72小时内达到RIFLER、I或F期的可能性。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述受试者在RIFLE0期，并且所述相关联步骤包括指定所述受试者将在72小时内达到RIFLEI或F期的可能性。30.根据权利要求28所述的方法，其中所述受试者在RIFLE0期，并且所述相关联步骤包括指定所述受试者将在72小时内达到RIFLEF期的可能性。31.根据权利要求27所述的方法，其中所述受试者在RIFLE0或R期，并且所述相关联步骤包括指定所述受试者将在72小时内达到RIFLEI或F期的可能性。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述受试者在RIFLE0或R期，并且所述相关联步骤包括指定所述受试者将在72小时内达到RIFLEF期的可能性。33.根据权利要求27所述的方法，其中所述受试者在RIFLER期，并且所述相关联步骤包括指定所述受试者将在72小时内达到RIFLEI或F期的可能性。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述受试者在RIFLER期，并且所述相关联步骤包括指定所述受试者将在72小时内达到RIFLEF期的可能性。35.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述受试者在RIFLE0、R或I期，并且所述相关联步骤包括指定所述受试者将在72小时内达到RIFLEF期的可能性。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述受试者在RIFLEI期，并且所述相关联步骤包括指定所述受试者将在72小时内达到RIFLEF期的可能性。37.根据权利要求28所述的方法，其中所述相关联步骤包括指定所述受试者将在48小时内达到RIFLER、I或F期的可能性。38.根据权利要求29所述的方法，其中所述相关联步骤包括指定所述受试者将在48小时内达到RIFLEI或F期的可能性。39.根据权利要求30所述的方法，其中所述相关联步骤包括指定所述受试者将在48小时内达到RIFLEF期的可能性。40.根据权利要求31所述的方法，其中所述相关联步骤包括指定所述受试者将在48小时内达到RIFLEI或F期的可能性。41.根据权利要求32所述的方法，其中所述相关联步骤包括指定所述受试者将在48小时内达到RIFLEF期的可能性。42.根据权利要求33所述的方法，其中所述相关联步骤包括指定所述受试者将在48小时内达到RIFLEI或F期的可能性。43.根据权利要求34所述的方法，其中所述相关联步骤包括指定所述受试者将在48小时内达到RIFLEF期的可能性。44.根据权利要求35所述的方法，其中所述相关联步骤包括指定所述受试者将在48小时内达到RIFLEF期的可能性。45.根据权利要求36所述的方法，其中所述相关联步骤包括指定所述受试者将在48小时内达到RIFLEF期的可能性。46.根据权利要求28所述的方法，其中所述相关联步骤包括指定所述受试者将在24小时内达到RIFLER、I或F期的可能性。47.根据权利要求29所述的方法，其中所述相关联步骤包括指定所述受试者将在24小时内达到RIFLEI或F期的可能性。48.根据权利要求30所述的方法，其中所述相关联步骤包括指定所述受试者将在24小时内达到RIFLEF期的可能性。49.根据权利要求31所述的方法，其中所述相关联步骤包括指定所述受试者将在24小时内达到RIFLEI或F期的可能性。50.根据权利要求32所述的方法，其中所述相关联步骤包括指定所述受试者将在24小时内达到RIFLEF期的可能性。51.根据权利要求33所述的方法，其中所述相关联步骤包括指定所述受试者将在24小时内达到RIFLEI或F期的可能性。52.根据权利要求34所述的方法，其中所述相关联步骤包括指定所述受试者将在24小时内达到RIFLEF期的可能性。53.根据权利要求35所述的方法，其中所述相关联步骤包括指定所述受试者将在24小时内达到RIFLEF期的可能性。54.根据权利要求36所述的方法，其中所述相关联步骤包括指定所述受试者将在24小时内达到RIFLEF期的可能性。55.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述受试者不处于急性肾衰竭中。56.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述受试者的血清肌酐相对于在获得所述体液样品的时间前确定的基线值，未经历升高1.5倍或更大。57.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述受试者在获得所述体液样品的时间之前在6小时内具有至少0.5ml/kg/小时的排尿量。58.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述受试者的血清肌酐相对于在获得所述体液样品的时间前确定的基线值，未经历升高0.3mg/dL或更大。59.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述受试者(i)血清肌酐相对于在获得所述体液样品的时间前确定的基线值，未经历升高1.5倍或更大，(ii)在获得所述体液样品的时间之前在6小时内具有至少0.5ml/kg/小时的排尿量，以及(iii)血清肌酐相对于在获得所述体液样品的时间前确定的基线值，未经历升高0.3mg/dL或更大。60.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述受试者的血清肌酐相对于在获得所述体液样品的时间前确定的基线值，未经历升高1.5倍或更大。61.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述受试者在获得所述体液样品的时间之前在6小时内具有至少...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·安德贝里，P·麦克弗森，J·格雷，K·中村，J·P·坎普夫，
申请(专利权)人：阿斯图特医药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US