用于肾损伤和肾衰竭的诊断和预后的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及用于罹患或怀疑患有肾损伤的受试者的监测、诊断、预后和治疗方案确定的方法和组合物。具体地讲，本发明专利技术涉及使用检测卵泡抑素相关蛋白3、Basigin、组织蛋白酶B和腱生蛋白中的一者或多者的测定作为肾损伤中的诊断和预后生物标志物测定。

Methods and compositions for the diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure

The present invention relates to methods and compositions for the monitoring, diagnosis, prognosis and treatment of subjects suffering from or suspected of renal injury. Specifically, the invention relates to the use of follistatin related protein were detected 3, Basigin, cathepsin B and a protein in raw tendon or morepersons as renal injury diagnosis and prognostic biomarker determination.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于肾损伤和肾衰竭的诊断和预后的方法和组合物本专利技术要求于2015年6月11日提交的美国临时申请No.62/174,456、于2015年6月11日提交的美国临时申请No.62/174,458、于2015年6月11日提交的美国临时申请No.62/174,460和于2015年6月11日提交的美国临时申请No.62/174,461的优先权，上述每个临时申请全文包括所有表格、附图和权利要求据此并入。专利技术背景本专利技术的
技术介绍
的以下讨论仅用于帮助读者理解本专利技术且并非认同描述或构成本专利技术的现有技术。肾脏负责从身体排泄水和溶解物。它的功能包括维持酸碱平衡、调节电解质浓度、控制血容量和调节血压。因此，肾脏功能因损伤和/或疾病的丧失导致实质上发病和死亡。肾损伤的详细讨论提供于Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine，第17版，McGrawHill，NewYork，第1741-1830页，该文献全文据此以引用的方式并入。肾病和/或肾损伤可为急性的或慢性的。急性和慢性肾病描述如下(来自CurrentMedicalDiagnosis&Treatment2008，第47版，McGrawHill，NewYork，第785-815页，该文献全文据此以引用的方式并入)：“急性肾衰竭是肾功能在几小时至几天内恶化，导致含氮废物(诸如尿素氮)和肌酸酐滞留在血液中。这些物质的滞留被称为氮血症。慢性肾衰竭(慢性肾病)因肾功能在几个月至几年内的异常丧失而引起。”急性肾衰竭(ARF，也称为急性肾损伤或AKI)是肾小球过滤急剧(通常在约48小时至1周内检测到)降低。该过滤能力的丧失导致了肾脏正常排泄的含氮(尿素和肌酸酐)和不含氮废物的滞留、尿排出量减少，或两者兼而有之。据报道，ARF导致约5％需入院治疗，4-15％需进行心肺旁路手术，以及最多30％需进行重症监护治疗。ARF按起因可分为肾前性、肾性或肾后性ARF。肾性疾病可进一步分为肾小球、肾小管、间质和血管异常。ARF的主要原因描述于下表中，该表改自MerckManual，第17版，第222章，其全文据此以引用的方式并入：在缺血性ARF的情况下，病程可分成四个阶段。在持续几小时至几天的起始阶段期间，肾脏灌注降低正发展为损伤。肾小球超滤减少，滤液流量由于肾小管内的碎片而减少，并且滤液通过受损上皮发生回漏。在此阶段期间，肾损伤可通过肾脏再灌注介导。起始阶段之后是扩展阶段，该阶段的特征是持续的缺血性损伤和炎症，并且可涉及内皮损伤和血管充血。在持续1至2周的维持阶段期间，肾细胞出现损伤，并且肾小球过滤和尿排出量达到最小。随后可以是恢复阶段，其中肾上皮细胞得以修复，并且GFR逐渐恢复。尽管如此，但患有ARF的受试者的存活率可低至约60％。放射性造影剂(也称为造影介质)和其他肾毒素(诸如环孢霉素)、抗生素(包括氨基糖苷类)和抗癌药(诸如顺铂)引起的急性肾损伤在几天至大约一周的时间段内显现出来。造影诱发的肾病(CIN，它是由放射性造影剂引起的AKI)被认为是肾内血管收缩(导致缺血性损伤)且因产生对肾小管上皮细胞具有直接毒性的活性氧物质而引起的。CIN传统上表现为血尿素氮和血清肌酸酐的急剧(在24-48h内发作)但可逆(峰值3-5天，在1周内消除)的升高。通常报导的用于确定和检测AKI的标准是血清肌酸酐的急剧(通常在约2-7天内或在住院期间)升高。虽然使用血清肌酸酐的升高来确定和检测AKI已充分建立，但血清肌酸酐升高的幅度和确定AKI的测量时间在不同的出版物之间却有很大的差异。传统上，使用相对较大的血清肌酸酐增长(诸如100％、200％，增长至少100％达到2mg/dL以上的值和其他定义)确定AKI。然而，目前的趋势是使用较小的血清肌酸酐升高来确定AKI。血清肌酸酐升高、AKI与相关的健康危险之间的关系的综述于Praught和Shlipak，CurrOpinNephrolHypertens14:265-270，2005和Chertow等人，JAmSocNephrol16:3365-3370，2005，上述文献与其中所列的参考文献全文据此以引用的方式并入。如这些出版物中所述，现在已知急性恶化的肾功能(AKI)和增加的死亡危险以及其他不利结果与血清肌酸酐的极小增长有关。这些增加可确定为相对(百分比)值或标称值。已报道，血清肌酸酐较损伤前的值相对增长低至20％表明了肾功能急性恶化(AKI)和健康危险增加，但更常见报道的确定AKI和健康危险增加的值是相对增长至少25％。已报道，低至0.3mg/dL、0.2mg/dL或甚至0.1mg/dL的标称增加表明肾功能恶化和死亡危险增加。已使用血清肌酸酐升高至这些阈值的不同时间段来确定AKI，例如从2天、3天、7天的范围或定义为患者住院或入住重症监护室时间的变化时间段。这些研究表明，对于恶化的肾功能或AKI，不存在特定的血清肌酸酐升高阈值(或升高所用的时间段)，而是危险随血清肌酸酐升高幅度的增加而连续增加。一项研究(Lassnigg等人，JAmSocNephrol15:1597-1605，2004，其全文据此以引用的方式并入)对血清肌酸酐的增加和减少进行了研究。心脏手术后具有-0.1至-0.3mg/dL的血清肌酸酐轻微下降的患者死亡率最低。血清肌酸酐下降较大(超过或等于-0.4mg/dL)或血清肌酸酐有任何增加的患者死亡率较高。这些研究结果使作者得出结论，即使肾功能的非常微小的变化(如在手术48小时内通过肌酸酐的小变化来检测)也严重影响患者的结局。为了对用于在临床试验和临床实践中利用血清肌酸酐来确定AKI的统一分类系统达成共识，Bellomo等人，CritCare.8(4):R204-12，2004(该文献全文据此以引用的方式并入)提出了用于将AKI患者分级的以下分类：“危险”：血清肌酸酐较基线增加1.5倍，或6小时尿量<0.5ml/kg体重/h；“损伤”：血清肌酸酐较基线增加2.0倍，或12小时尿量<0.5ml/kg/h；“衰竭”：血清肌酸酐较基线增加3.0倍，或肌酸酐>355μmol/l(升高>44)，或24h排尿量少于0.3ml/kg/h，或至少12小时无尿；并且包括两种临床结局：“丧失”：对肾替代疗法的持续需求超过四周。“ESRD”：晚期肾病—对透析的需求超过3个月。这些标准称为RIFLE标准，它们提供了适用于对肾状态进行分类的临床工具。如Kellum，Crit.CareMed.36:S141-45，2008和Ricci等人，KidneyInt.73，538-546，2008所讨论(每个文献全文据此以引用的方式并入)，RIFLE标准提供了已在许多研究中得到确认的AKI的统一定义。最近，Mehta等人，Crit.Care11:R31(doi:10.1186.cc5713)，2007(该文献全文据此以引用的方式并入)提出了用于将AKI患者分级的以下类似分类，该分类修改自RIFLE：“阶段I”：血清肌酸酐增加超过或等于0.3mg/dL(≥26.4μmol/L)，或增加至超过或等于基线的150％(1.5倍)，或超过6小时的排尿量少于0.5mL/kg/小时；“阶段II”：血清本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于评价受试者的肾状态的方法，其包括：对从受试者获取的体液样品进行被设定为检测卵泡抑素相关蛋白3的测定方法，被设定为检测Basigin的测定方法，被设定为检测组织蛋白酶B的测定方法，以及被设定为检测腱生蛋白的测定方法，从而提供一个或多个测定结果；以及将所述测定结果与所述受试者的所述肾状态关联。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.11 US 62/174,461;2015.06.11 US 62/174,458;1.一种用于评价受试者的肾状态的方法，其包括：对从受试者获取的体液样品进行被设定为检测卵泡抑素相关蛋白3的测定方法，被设定为检测Basigin的测定方法，被设定为检测组织蛋白酶B的测定方法，以及被设定为检测腱生蛋白的测定方法，从而提供一个或多个测定结果；以及将所述测定结果与所述受试者的所述肾状态关联。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述关联步骤包括将所述测定结果与所述受试者的所述肾状态的危险分级、诊断、分期、预后、分类和监测中的一者或多者关联。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述关联步骤包括根据所述测定结果对所述受试者指定肾状态的一种或多种日后变化的可能性。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述肾状态的一种或多种日后变化包括日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善和日后急性肾衰竭(ARF)中的一者或多者。5.根据权利要求1-4中一项所述的方法，其中所述测定结果包括卵泡抑素相关蛋白3的测量浓度、Basigin的测量浓度、组织蛋白酶B的测量浓度和腱生蛋白的测量浓度中的一者或多者。6.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述关联步骤包括使用将多个测定结果转换为单个复合结果的功能组合所述多个测定结果。7.根据权利要求3所述的方法，其中所述肾状态的一种或多种日后变化包括与所述受试者罹患的肾损伤相关的临床结局。8.根据权利要求3所述的方法，其中所述肾状态的一种或多种日后变化的可能性为从所述受试者获取所述体液样品之时起30天内，所关注的事件较可能或较不可能发生。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述肾状态的一种或多种日后变化的可能性为在选自21天、14天、7天、5天、96小时、72小时、48小时、36小时、24小时和12小时的时间段内，所关注的事件较可能或较不可能发生。10.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中根据所述受试者中肾前性、肾性或肾后性ARF的一种或多种已知的危险因素的预先存在来选择所述受试者进行肾状态评价。11.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中根据充血性心力衰竭、子痫前期、子痫、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不全、肾小球过滤低于正常范围、肝硬化、血清肌酸酐高于正常范围、败血症、肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF中的一者或多者的现有诊断，或根据正在经历或经历过大血管手术、冠状动脉搭桥或其他心脏手术，或根据暴露至NSAID、环孢菌素、他克莫司、氨基糖苷类、膦甲酸、乙二醇、血红蛋白、肌红蛋白、异环磷酰胺、重金属、甲氨蝶呤、不透射线的造影剂或链脲佐菌素来选择所述受试者进行肾状态评价。12.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述关联步骤包括根据所述测定结果对所述受试者指定是否出现肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF中的一者或多者的诊断。13.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述关联步骤包括根据所述测定结果评估罹患肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF的受试者的肾功能是否改善或恶化。14.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述方法是诊断所述受试者是否出现肾功能损伤的方法。15.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述方法是诊断所述受试者是否出现肾功能衰弱的方法。16.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述方法是诊断所述受试者是否出现急性肾衰竭的方法。17.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述方法是诊断所述受试者是否出现对肾替代疗法的需求的方法。18.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述方法是诊断所述受试者是否出现对肾移植的需求的方法。19.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述方法是指定所述受试者日后是否出现肾功能损伤的危险的方法。20.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述方法是指定所述受试者日后是否出现肾功能衰弱的危险的方法。21.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述方法是指定所述受试者日后是否出现急性肾衰竭的危险的方法。22.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述方法是指定所述受试者日后是否出现对肾替代疗法的需求的危险的方法。23.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述方法是指定所述受试者日后是否出现对肾移植的需求的危险的方法。24.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述肾状态的一种或多种日后变化包括从获取所述体液样品之时起72小时内日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善和日后急性肾衰竭(ARF)中的一者或多者。25.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述肾状态的一种或多种日后变化包括从获取所述体液样品之时起48小时内日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善和日后急性肾衰竭(ARF)中的一者或多者。26.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述肾状态的一种或多种日后变化包括从获取所述体液样品之时起24小时内日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善和日后急性肾衰竭(ARF)中的一者或多者。27.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0或R。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0，并且所述关联步骤包括指定所述受试者将在72小时内达到RIFLE阶段R、I或F的可能性。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0，并且所述关联步骤包括指定所述受试者将在72小时内达到RIFLE阶段I或F的可能性。30.根据权利要求28所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0，并且所述关联步骤包括指定所述受试者将在72小时内达到RIFLE阶段F的可能性。31.根据权利要求27所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0或R，并且所述关联步骤包括指定所述受试者将在72小时内达到RIFLE阶段I或F的可能性。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0或R，并且所述关联步骤包括指定所述受试者将在72小时内达到RIFLE阶段F的可能性。33.根据权利要求27所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段R，并且所述关联步骤包括指定所述受试者将在72小时内达到RIFLE阶段I或F的可能性。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段R，并且所述关联步骤包括指定所述受试者将在72小时内达到RIFLE阶段F的可能性。35.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0、R或I，并且所述关联步骤包括指定所述受试者将在72小时内达到RIFLE阶段F的可能性。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段I，并且所述关联步骤包括指定所述受试者将在72小时内达到RIFLE阶段F的可能性。37.根据权利要求28所述的方法，其中所述关联步骤包括指定所述受试者将在48小时内达到RIFLE阶段R、I或F的可能性。38.根据权利要求29所述的方法，其中所述关联步骤包括指定所述受试者将在48小时内达到RIFLE阶段I或F的可能性。39.根据权利要求30所述的方法，其中所述关联步骤包括指定所述受试者将在48小时内达到RIFLE阶段F的可能性。40.根据权利要求31所述的方法，其中所述关联步骤包括指定所述受试者将在48小时内达到RIFLE阶段I或F的可能性。41.根据权利要求32所述的方法，其中所述关联步骤包括指定所述受试者将在48小时内达到RIFLE阶段F的可能性。42.根据权利要求33所述的方法，其中所述关联步骤包括指定所述受试者将在48小时内达到RIFLE阶段I或F的可能性。43.根据权利要求34所述的方法，其中所述关联步骤包括指定所述受试者将在48小时内达到RIFLE阶段F的可能性。44.根据权利要求35所述的方法，其中所述关联步骤包括指定所述受试者将在48小时内达到RIFLE阶段F的可能性。45.根据权利要求36所述的方法，其中所述关联步骤包括指定所述受试者将在48小时内达到RIFLE阶段F的可能性。46.根据权利要求28所述的方法，其中所述关联步骤包括指定所述受试者将在24小时内达到RIFLE阶段R、I或F的可能性。47.根据权利要求29所述的方法，其中所述关联步骤包括指定所述受试者将在24小时内达到RIFLE阶段I或F的可能性。48.根据权利要求30所述的方法，其中所述关联步骤包括指定所述受试者将在24小时内达到RIFLE阶段F的可能性。49.根据权利要求31所述的方法，其中所述关联步骤包括指定所述受试者将在24小时内达到RIFLE阶段I或F的可能性。50.根据权利要求32所述的方法，其中所述关联步骤包括指定所述受试者将在24小时内达到RIFLE阶段F的可能性。51.根据权利要求33所述的方法，其中所述关联步骤包括指定所述受试者将在24小时内达到RIFLE阶段I或F的可能性。52.根据权利要求34所述的方法，其中所述关联步骤包括指定所述受试者将在24小时内达到RIFLE阶段F的可能性。53.根据权利要求35所述的方法，其中所述关联步骤包括指定所述受试者将在24小时内达到RIFLE阶段F的可能性。54.根据权利要求36所述的方法，其中所述关联步骤包括指定所述受试者将在24小时内达到RIFLE阶段F的可能性。55.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述受试者不处于急性肾衰竭。56.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述受试者未经历血清肌酸酐相对于在获取所述体液样品的时间之前确定的基线值增加1.5倍或更多。57.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样品的时间之前的6小时内具有的排尿量为至少0.5ml/kg/h。58.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述受试者未经历血清肌酸酐相对于在获取所述体液样品的时间之前确定的基线值增加0.3mg/dL或更多。59.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述受试者(i)未经历血清肌酸酐相对于在获取所述体液样品的时间之前确定的基线值增加1.5倍或更多，(ii)在获取所述体液样品的时间之前的6小时内具有的排尿量为至少0.5ml/kg/h，以及(iii)未经历血清肌酸酐相对于在获取所述体液样品的时间之前确定的基线值增加0.3mg/dL或更多。60.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述受试者未经历血清肌酸酐相对于在获取所述体液样品的时间之前确定的基线值增加1.5倍或更多。61.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样品的时间之前的6小时内具有的排尿量为至少0.5ml/kg/h。62.根据权利要求1-5中一项所述的方法，其中所述受试者(i)未经历血清肌酸酐相对于在获取所述体液样品的时间之前确定的基线值增加1.5倍或更多，(ii)在获取所述体液样品的时间之前的12小时内具有的排尿量为至少0.5ml/kg/h，以及(iii)未经历血清肌酸酐相对于在获取所述体液样品的时间之前确定的基线值增加0.3mg/dL或更...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·安德贝里，P·麦克弗森，J·格雷，K·中村，J·P·坎普夫，T·关，
申请(专利权)人：阿斯图特医药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US