肾损伤和肾衰竭的诊断及预后制造技术

本发明专利技术涉及对罹患或疑患有肾损伤的受试者进行监测、诊断、预后和确定治疗方案的方法和组合物。具体地说，本发明专利技术涉及采用检测一种或多种标记物的测定方法，所述一种或多种标记物选自在肾损伤中作为诊断和预后生物标记物的前列腺酸性磷酸酶、乳运铁蛋白、可溶性促红细胞生成素受体、血管性血友病因子、可溶性内皮细胞蛋白C受体和β‑2‑糖蛋白1。

【技术实现步骤摘要】

本申请是PCT申请号为PCT/US2010/023292，申请人为“阿斯图特医药公司”，专利技术名称为“肾损伤和肾衰竭的诊断及预后”的PCT申请进入中国国家阶段后申请号为201080013522.5的中国国家阶段申请的分案申请。本专利技术要求于2009年2月6日提交的美国临时专利申请61/150,372、2009年2月6日提交的61/150,374、2009年2月6日提交的61/150,393、2009年3月23日提交的61/162,396、2009年3月23日提交的61/162,402，以及2009年4月3日提交的61/166,333的优先权，上述每个申请据此全文并入，包括所有表格、附图及权利要求。
技术介绍
本专利技术的技术背景的以下论述仅用于帮助读者理解本专利技术且并非认同描述或构成本专利技术的现有技术。肾脏负责从体内排泄水和溶解物。它的功能包括维持酸碱平衡、调节电解质浓度、控制血容量和调节血压。因此，肾脏功能因损伤和/或疾病的丧失导致大量的发病及死亡率。肾损伤的详细论述提供在Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine,第17版,McGrawHill,NewYork,第1741-1830页中，该文献全文以引用的方式并入。肾病和/或肾损伤可为急性的或慢性的。急性和慢性肾病描述如下(来自CurrentMedicalDiagnosis&Treatment2008,第47版,McGrawHill,NewYork,第785-815页,该文献全文以引用的方式并入)：“急性肾衰竭是肾功能在几小时至几天内恶化，导致含氮废物(如尿素氮)和肌酐滞留在血液中。这些物质的滞留被称为氮质血症。慢性肾衰竭(慢性肾病)因肾功能在几个月至几年内的异常丧失引起。急性肾衰竭(ARF，也称为急性肾损伤，或AKI)是肾小球过滤急剧(一般在约48小时至1周内检测出)降低。该过滤能力的丧失导致由肾脏正常排泄的含氮(尿素和肌酐)和不含氮废物的滞留、尿量减少，或两者兼而有之。据报道，ARF的恶化导致约5％需入院治疗，4-15％需进行心肺旁路手术，多达30％需进行重症监护治疗。ARF按起因可分为肾前性、肾性或肾后性ARF。肾性疾病可进一步分为肾小球、肾小管、间质和血管异常。ARF的主要原因描述于下表，该表改自MerckManual,第17版,第222章，其全文以引用的方式并入。在缺血性ARF的情况下，病程可分成四个阶段。在持续几小时至几天的起始阶段期间，肾脏灌注降低正发展为损伤。肾小球超滤减少，滤液流量因肾小管内的碎片而减少，并且滤液通过受损的上皮发生回漏。此阶段期间，肾损伤可通过肾脏再灌注而得到介导。起始阶段之后是扩展阶段，该阶段的特征是持续的缺血性损伤和炎症，并且可能涉及内皮损伤和血管充血。在持续1至2周的维持阶段期间，肾细胞出现损伤，并且肾小球过滤和尿排出量达到最小。随后可以是恢复阶段，其中肾上皮细胞得以被修复，GFR逐渐复原。尽管如此，但患有ARF的受试者的存活率可能还是低至约60％。因放射性造影剂(也称为造影介质)及其它肾脏毒素(如环孢霉素)、抗生素(包括氨基糖苷类)和抗癌药(如顺铂)引起的急性肾损伤在几天至大概一周的时间段内显现出来。造影诱发的肾病(CIN，其是由放射性造影剂引起的AKI)被认为是由肾内血管收缩(导致缺血性损伤)且因产生对肾小管上皮细胞具有直接毒性的活性氧物种而引起的。CIN传统上表现为血尿素氮和血清肌酐的急性(24-48h内发作)但可逆(峰值3-5天，1周内消除)的升高。通常报导的用于确定和检测AKI的标准是血清肌酐的急剧(一般在约2-7天内或在住院期间内)升高。虽然使用血清肌酐的升高来确定和检测AKI已得到良好的确定，但血清肌酐升高的幅度和确定AKI的测量时间在出版物之间却有很大的差异。传统上，相对大的血清肌酐增长(如100％、200％、至少100％的增长到2mg/dL以上的值及其它定义)用于确定AKI。然而，目前的趋势是使用较小的血清肌酐升高来确定AKI。血清肌酐升高、AKI与相关的健康危险之间的关系的综述见于Praught和Shlipak,CurrOpinNephrolHypertens14:265-270,2005和Chertow等,JAmSocNephrol16:3365-3370,2005中，上述文献与其中所列的参考文献全文以引用的方式并入。如这些出版物中所述，现在已知急性恶化的肾功能(AKI)和增加的死亡危险及其它不利的结果与血清肌酐的极小增长有关。这些增长可确定为相对(百分比)值或标称值(nominalvalue)。已报道，血清肌酐较损伤前的数值相对增长低至20％就表明了急性恶化的肾功能(AKI)和增大的健康危险，但更常见报道的确定AKI和增大的健康危险的值是至少25％的相对增长。已报道，低至0.3mg/dL、0.2mg/dL或甚至0.1mg/dL的标称增长表明有恶化的肾功能和增大的死亡危险。已经用血清肌酐升至这些阈值的不同时间段来确定AKI，例如2天、3天、7天或定义为患者住院或入住重症监护病房时间的变化时间段。这些研究表明，对于恶化的肾功能或AKI，没有特定的血清肌酐升高阈值(或升高所用的时间段)，而是危险性随血清肌酐升高幅度的增加而连续增大。一项研究(Lassnigg等,JAmSocNephrol15:1597-1605,2004,其全文以引用的方式并入)对血清肌酐的增加和减少进行了研究。心脏手术后具有-0.1至-0.3mg/dL的血清肌酐轻微下降的患者死亡率最低。血清肌酐下降较大(超过或等于-0.4mg/dL)或血清肌酐有任何增长的患者死亡率较高。这些研究结果使作者得出结论，即使肾功能的非常微小的变化(如手术48小时内通过小的肌酐变化所检测到的)也严重影响患者的结果。为了对用于在临床试验和临床实践中利用血清肌酐来确定AKI的统一分类系统达成共识，Bellomo等(CritCare.8(4):R204-12,2004，全文以引用的方式并入)提出了用于将AKI患者分级的以下分类：“危险”：血清肌酐较基线增长1.5倍，或6小时尿量＜0.5ml/kg体重/hr；“损伤”：血清肌酐较基线增长2.0倍，或12小时尿量<0.5ml/kg/hr；“衰竭”：血清肌酐较基线增长3.0倍，或肌酐>355μmol/l(升高>44)，或24小时排尿量低于0.3ml/kg/hr，或至少12小时无尿；并包括两个临床结果：“丧失”：对肾替代疗法的持续需求超过四周。“ESRD”：晚期肾病—对透析的需求超过3个月。将这些标准称作RIFLE标准，这些标准提供了适用于对肾状态进行分类的临床工具。如Kellum,Crit.CareMed.36:S141-45,2008和Ricci等,KidneyInt.73,538-546,2008中所述(上述每个文献全文以引用的方式并入)，RIFLE标准提供了已在许多研究中得到确认的AKI的统一定义。最近，Mehta等,Crit.Care11:R31(doi:10.1186.cc5713),2007(此文献全文以引用的方式并入)提出了用于将AKI患者分级的以下类似分类，其修改自RIFLE：“阶本文档来自技高网...

【技术保护点】
进行一种或多种测定的试剂在制备用于评价受试者肾状态的诊断剂中的用途，其中所述测定被设定成检测取自受试者体液样本上的选自可溶性内皮细胞蛋白C受体、前列腺酸性磷酸酶、乳运铁蛋白、可溶性促红细胞生成素受体、血管性血友病因子和β‑2‑糖蛋白1的肾损伤标记物，从而提供一个或多个测定结果；以及其中所述测定结果被与所述受试者的所述肾状态的危险分级、分期、预后、分类和监测中的一种或多种相关联。

【技术特征摘要】
2009.02.06 US 61/150,393;2009.02.06 US 61/150,372;1.进行一种或多种测定的试剂在制备用于评价受试者肾状态的诊断剂中的用途，其中所述测定被设定成检测取自受试者体液样本上的选自可溶性内皮细胞蛋白C受体、前列腺酸性磷酸酶、乳运铁蛋白、可溶性促红细胞生成素受体、血管性血友病因子和β-2-糖蛋白1的肾损伤标记物，从而提供一个或多个测定结果；以及其中所述测定结果被与所述受试者的所述肾状态的危险分级、分期、预后、分类和监测中的一种或多种相关联。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述相关联步骤包括根据所述测定的结果确定所述受试者日后肾状态的一种或多种变化的可能性。3.根据权利要求2所述的用途，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善和日后急性肾衰竭(ARF)中的一种或多种。4.根据权利要求3所述的用途，其中所述测定结果包括以下中的一种或多种：(i)前列腺酸性磷酸酶的测定浓度；(ii)乳运铁蛋白的测定浓度；(iii)可溶性促红细胞生成素受体的测定浓度；(iv)血管性血友病因子的测定浓度；(v)可溶性内皮细胞蛋白C受体的测定浓度；或(vi)β-2-糖蛋白1的测定浓度，且所述相关联步骤包括对每一测定结果而言，将所述测定浓度与阈值浓度相比较；且对于阳向标记物，当所述测定浓度高于所述阈值时，确定所述受试者日后罹患肾功能损伤、日后罹患肾功能衰弱、日后罹患ARF或日后肾功能改善的可能性增大，此为相对于当所述测定浓度低于所述阈值时确定的可能性而言，或者当所述测定浓度低于所述阈值时，确定所述受试者日后罹患肾功能损伤、日后罹患肾功能衰弱、日后罹患ARF或日后肾功能改善的可能性减小，此为相对于当所述测定浓度高于所述阈值时确定的可能性而言，或者，对于阴向标记物，当所述测定浓度低于所述阈值时，确定所述受试者日后罹患肾功能损伤、日后罹患肾功能衰弱、日后罹患ARF或日后肾功能改善的可能性增大，此为相对于当所述测定浓度高于所述阈值时确定的可能性而言，或者当所述测定浓度高于所述阈值时，确定所述受试者日后罹患肾功能损伤、日后罹患肾功能衰弱、日后罹患ARF或日后肾功能改善的可能性减小，此为相对于当所述测定浓度低于所述阈值时确定的可能性而言。5.根据权利要求2所述的用途，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括与所述受试者罹患的肾损伤相关的临床结果。6.根据权利要求1所述的用途，其中所述测定结果包括以下中的一种或多种：(i)前列腺酸性磷酸酶的测定浓度；(ii)乳运铁蛋白的测定浓度；(iii)可溶性促红细胞生成素受体的测定浓度；(iv)血管性血友病因子的测定浓度；(v)可溶性内皮细胞蛋白C受体的测定浓度；或(vi)β-2-糖蛋白1的测定浓度；且所述相关联步骤包括对每一测定结果而言，将所述测定浓度与阈值浓度相比较,且对于阳向标记物，当所述测定浓度高于所述阈值时，确定所述受试者继发急性肾损伤、AKI的恶化阶段、死亡、对肾替代疗法的需求、对移除肾脏毒素的需求、晚期肾病、心力衰竭、中风、心肌梗塞或慢性肾病的可能性增大，此为相对于当所述测定浓度低于所述阈值时确定的可能性而言，或者当所述测定浓度低于所述阈值时，确定所述受试者继发急性肾损伤、AKI的恶化阶段、死亡、对肾替代疗法的需求、对移除肾脏毒素的需求、晚期肾病、心力衰竭、中风、心肌梗塞或慢性肾病的可能性减小，此为相对于当所述测定浓度高于所述阈值时确定的可能性而言，或者，对于阴向标记物，当所述测定浓度低于所述阈值时，确定所述受试者继发急性肾损伤、AKI的恶化阶段、死亡、对肾替代疗法的需求、对移除肾脏毒素的需求、晚期肾病、心力衰竭、中风、心肌梗塞或慢性肾病的可能性增大，此为相对于当所述测定浓度高于所述阈值时确定的可能性而言，或者当所述测定浓度高于所述阈值时，确定所述受试者继发急性肾损伤、AKI的恶化阶段、死亡、对肾替代疗法的需求、对移除肾脏毒素的需求、晚期肾病、心力衰竭、中风、心肌梗塞或慢性肾病的可能性减小，此为相对于当所述测定浓度低于所述阈值时确定的可能性而言。7.根据权利要求2所述的用途，其中日后肾状态的一种或多种变化的可能性是指在从获取所述受试者体液样本之时起差不多30天内可能发生所关注的事件。8.根据权利要求7所述的用途，其中日后肾状态的一种或多种变化的可能性是指在差不多选自以下的一段时间内发生所关注的事件：21天、14天、7天、5天、96小时、72小时、48小时、36小时、24小时和12小时。9.根据权利要求1所述的用途，其中根据所述受试者预先存在的肾前性、肾性或肾后性ARF的一种或多种已知危险因素选择受试者以进行肾状态评价。10.根据权利要求1所述的用途，其中根据以下情况中的一种或多种的现有诊断：充血性心力衰竭、子痫前期、...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·安德贝里，J·格雷，P·麦克弗森，K·中村，
申请(专利权)人：阿斯图特医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US