含唑杂环的嘧啶类化合物，组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及含唑杂环的嘧啶类化合物，组合物及其用途，所述含唑杂环的嘧啶类化合物具体为通式(Ⅰ)所示的化合物，通式(Ⅰ)的各取代基如说明书中的定义。本发明专利技术还涉及所述通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或含其药物组合物通过抑制EGFR表皮因子受体蛋白酪氨酸激酶进而治疗肿瘤疾病，特别是用于治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌的用途；

Pyrimidine compounds containing azole heterocycles, compositions and uses thereof

The present invention relates to compounds containing pyrimidine heterocyclic triazole, composition and use thereof, wherein pyrimidine compounds containing heterocyclic triazole specific formula (I) compound represented by formula (I) of the substituents are as defined in the specification. The invention also relates to the general formula (I) compound shown or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutical compositions containing them by inhibiting EGFR epidermal growth factor receptor protein tyrosine kinase and treatment of tumor diseases, especially in use for the treatment of non-small cell lung cancer, small cell lung cancer;

【技术实现步骤摘要】
含唑杂环的嘧啶类化合物，组合物及其用途
本专利技术涉及含唑杂环的嘧啶类化合物，组合物及其用途，属于医药

技术介绍
蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTKs)通过控制细胞的信号传导通路调节细胞的生长、分化、凋亡等一系列生理生化过程。受体型酪氨酸激酶是一类横跨细胞膜相对较大的激酶，其具有配体结合的胞外结构域、跨膜结构域和起激酶作用—在磷酸化特定酪氨酸残基并且由此影响细胞增殖的胞内结构域。在一般人类癌症中(如肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、淋巴瘤)已发现所述激酶的异常表达。蛋白酪氨酸激酶已成为抗肿瘤药物研究开发的重要靶点之一。表皮生长因子受体酪氨酸激酶(epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinase，EGFR)是最早发现的蛋白酪氨酸激酶之一，EGFR的胞内区有ATP结合位点，EGFR抑制剂可以竞争性与ATP结合位点相结合，从而抑制EGFR的磷酸化过程，阻断下游信号的传导，进而抑制肿瘤细胞的生长、分化和转移(Yun,etal.CancerCell2007,11,217-227)。EGFR作为抗肿瘤靶点的生化过程已被阐明，其晶体结构和活性部位也已比较清楚，以此为靶点的药物吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)等已经应用于临床，且随着EGFR结构和活性关系的深入研究，许多效果更佳优秀的EGFR抑制剂(EP0566226、WO9961428、WO0051587、WO0375947、WO0132651、WO9633980、WO9630347、US7709479、US6716847、US6593333、US6251912、CN201080060451.4、CN201110191525.4等)已被发现。然而这些药物不可避免地存在着抗耐药性差的问题。研究表明：氨基酸The790到Met790的突变(T790M)是此类药物产生耐药性的主要诱因。有临床案例数据显示，大约有60％的患者获得性耐药都源于T790M位点的突变所致。因此开发抗耐药性更强、毒性更小、活性更强的新型EGFR抑制剂具有非常重要现实价值。Osimertinib(AZD9291)是口服不可逆的，T790M突变选择性EGFR抑制剂，在LoVo细胞中对Exon19缺失的EGFRL858R/T790M和EGFRWT的IC50分别为11.44和493.8nM，于2015年12被美国FDA批准上市(WO2013014448)用于治疗EGFRT790M耐药型肺癌。Rociletinib(CO-1686,AVL-301)是另一种不可逆的，突变选择性EGFRT790M抑制剂，在无细胞试验中作用于EGFRT790M和EGFRWT的IC50分别为21.5nM和303.3nM，目前处于临床Ⅲ期研究研究(WO2012061299)。其它如HM61713，EGF816，PF-06747775，Avitinib，ASP8273也是进入临床研究的新型EGFR抑制剂(Maetal.,J.Med.Chem.,2016，DOI:10.1021/acs.jmedchem.5b00840.)，涉及的专利如：US20120157426、US8563568B2、CN102740847、CN102083800。鉴于治疗癌症的迫切需要，本领域有必要开发新的效果更佳良好的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种含唑杂环的嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，该类化合物具有良好的抗肿瘤活性。本专利技术的另一目的在于提供含所述含唑杂环的嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术的再一目的在于提供所述含唑杂环的嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，或所述组合物的用途。为此，一方面，本专利技术提供一种通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述通式(Ⅰ)所示的化合物具有如下结构：其中，R1选自选氯、氢、氟、三氟甲基或硝基；R2选自氢、氯、氟、甲基或甲氧基；Z选自-OCH2CH2-、-CH2-、-NHC(＝O)CH2-、直接的单键、-OCH2CH2CH2-，当Z两端含有杂原子O或N时，该杂原子与苯环相连；X选自CH或N；Y选自CH或N。作为本专利技术的一种具体实施方式，本专利技术所述通式(Ⅰ)所示的化合物具有I-1～I-39所示的结构：如上所示结构化合物为含唑杂环的嘧啶类化合物，本专利技术抗肿瘤活性筛选显示，大部分此类化合物具有较强的抑制非小细胞肺癌(NSCLC)细胞增殖能力，部分化合物显示出比Rociletinib更加优良的抗EGFRT790M活性。作为一类结构新颖的分子，本专利技术中的化合物具有开发成新型高效EGFR抑制剂的潜力，对治疗相关的肿瘤疾病尤其是非小细胞肺癌、小细胞肺癌有较大的应用价值。前述I-1～I-39所示的结构分别具有如下名称：(I-1)N-[3-[[5-氯-2-[[4-[2-(1H-咪唑基)乙氧基]苯基]胺]-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-2)N-[3-[[5-氯-2-[[4-[2-(1H-三唑基)乙氧基]苯基]胺]-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-3)N-[3-[[5-氟-2-[[4-[2-(1H-咪唑基)乙氧基]苯基]胺]-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-4)N-[3-[[5-氯-2-[[2-甲氧基-4-(1H-咪唑-1-亚甲基)苯基]胺]-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-5)N-[3-[[5-氯-2-[[4-[(1H-咪唑基)乙氧基]苯基]胺]-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-6)N-[3-[[5-氟-2-[[4-[(1H-咪唑基)乙氧基]苯基]胺]-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-7)N-[3-[[5-硝基-2-[[4-[2-(1H-咪唑基)乙酰氨基]苯基]胺]-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-8)N-[3-[[5-硝基-2-[[4-[(1H-咪唑基)]苯基]胺]-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-9)N-[3-[[5-硝基-2-[[4-[3-(1H-咪唑基)丙氧基]苯基]胺]-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-10)N-[3-[[5-硝基-2-[[4-[3-(1H-四氮唑基)丙氧基]苯基]胺]-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-11)N-[3-[[5-氯-2-[[2-甲基-4-[2-(1H-咪唑基)乙氧基]苯基]胺]-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-12)N-[3-[[5-氯-2-[[3-氯-4-[2-(1H-咪唑基)乙氧基]苯基]胺]-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-13)N-[3-[[5-氯-2-[[3-甲氧基-4-[2-(1H-咪唑基)乙氧基]苯基]胺]-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-14)N-[3-[[5-氟-2-[[2-甲基-4-[2-(1H-咪唑基)乙氧基]苯基]胺]-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-15)N-[3-[[5-氟-2-[[3-氯-4-[2-(1H-咪唑基)乙氧基]苯基]胺]-4-嘧啶基]胺]苯基]-2-丙烯酰胺；(I-16)N-[3-[[5-氟-2-[[3-甲氧基-4-[2-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述通式(Ⅰ)所示的化合物具有如下结构：

【技术特征摘要】
1.一种通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述通式(Ⅰ)所示的化合物具有如下结构：其中，R1选自选氯、氢、氟、三氟甲基或硝基；R2选自氢、氯、氟、甲基或甲氧基；Z选自-OCH2CH2-、-CH2-、-NHC(＝O)CH2-、直接的单键、-OCH2CH2CH2-，当Z两端含有杂原子O或N时，该杂原子与苯环相连；X选自CH或N；Y选自CH或N。2.如权利要求1所述的通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述通式(Ⅰ)所示的化合物具有I-1～I-39所示的结构：3.一种药物组合物，其含有有效剂量的权利要求1或2所述通式(Ⅰ)所示的化合物或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：马晓东，宋振东，刘贺，黄珊珊，王长远，张建斌，刘克辛，
申请(专利权)人：大连医科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21