川芎嗪并环类化合物、其药物组合物及在药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种川芎嗪并环类化合物、其药物组合物及在药物中的应用，该川芎嗪并环类化合物具有如下结构通式I：

Ligustrazine compound, its medicinal composition and application in medicine

The present invention discloses a Ligustrazine compound, its pharmaceutical composition and application in medicine. The Ligustrazine compound has the following structure formula I:

【技术实现步骤摘要】
川芎嗪并环类化合物、其药物组合物及在药物中的应用
本专利技术属于药物化学
，具体涉及川芎嗪并环类化合物、其药物组合物及在药物中的应用。
技术介绍
随着人们生活水平的不断提高，心脑血管类疾病己经成为人类发病和死亡的最主要原因之一。据世界卫生组织报告，每年死于心脑血管疾病的人占世界总死亡人数的1/3。《2008年中国卫生事业发展情况统计公报》显示，死于心脑血管疾病的人数已占全国总死亡人数的40.3％，其中增加最为迅猛的是35-54岁青壮年，如果不加以控制，到2030年我国冠心病患病率将比2000年增加4.7倍。因此，如何控制心血管疾病蔓延，提高人民健康水平以成为我国医药工作的重中之重。而研究表明，导致心脑血管疾病的重要因素之一是血栓的形成，因此，防治血栓形成也就成为防治心脑血管疾病的有效措施。随着对血栓形成机制研究的不断深入，针对血栓形成的原因和特点，研究和开发了很多用于抗血栓形成的新药，主要分为抗凝血药、溶栓药和抗血小板聚集药物。但临床实验表明，现有各类抗血栓类药物在应用中都表现出各种缺陷和副作用。譬如：抗凝药虽然可以限制静动脉血栓的栓塞和发展，但对由血小板主导的动脉血栓形成预防效果差，这类药物还大多存在延迟性出血的不良反应；溶栓类药物的纯化技术要求高，产品有可能具有抗原性，可诱发过敏反应，有些产品还能干扰凝血机能，有导致出血的危险；抗血小板聚集类药物活性高、副作用相对较少，但也存在延迟性出血的危险。因此，设计开发具有新结构类型、高效、低毒的抗血栓药物仍是药物研究领域中的一个热点和难点。中医药作为中华民族的瑰宝，蕴含着丰富的科学思想和哲学人文精神，是我国文化软实力的重要体现。因此，以传统活血化癖中药中抗血小板聚集作用的有效成分作为先导化合物，利用现代药物化学研究原理，对其进行结构改造和优化，希望从中筛选出疗效更好、副作用更小、生物利用度高的药物用于治疗由于血栓栓塞引起的各类疾病，具有重要的理论意义和临床应用价值。川芎嗪(TMP)，是中药川芎的主要有效成分之一。研究表明川芎嗪具有多种药理作用，如抑制血小板聚集、抗氧化、抗自由基、对心脑细胞缺氧缺血的损伤保护、钙离子阻滞作用等。但川芎嗪由于代谢快、半衰期短，为保持有效的药物治疗浓度，临床上须频繁给药，故易致积蓄中毒，使其应用受到一定限制。在川芎嗪母体结构中，吡嗪母核是决定川芎嗪药效作用的重要结构部分，而四个取代基主要决定其药代动力学性质和毒性。因此，若能以川芎嗪为先导物进行结构改造和修饰，研究其构效关系，改善其药代动力学参数，提高其疗效，对于研制和开发出新型高效、低毒的川芎嗪类心脑血管疾病治疗药物具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是：现有川芎嗪类药物易积蓄中毒，生物利用度低和药物代谢稳定性差，采取的技术手段是：川芎嗪的四个甲基进行结构修饰，分别对其进行不同程度的环化、杂环化，本专利技术提供川芎嗪并环类化合物及其盐、其药物组合物及应用，提供的川芎嗪并环类化合物具有优异的抗氧化作用和抗血小板凝集作用，其生物利用度高且药物代谢稳定性好。本专利技术采用的技术方案如下：一种川芎嗪并环类化合物，具有如下结构通式I：其中，R1、R2为氢原子、烷基、羟基、氨基、羧酸、卤代烷基、烷氧基、酯基或芳香环；或R1、R2共同构成环烃，所构成的环为4-6元环；所述芳香环为芳基或杂芳基；Y为C、N、O或S；Y为C时，R3为H、-OH、-NH2、-CN、NO2、F、Cl、Br、I、-CF3或烷基，所述烷基为直连烷烃、支链烷烃或环烷烃；Y为N时，R3为H、烷基或酰胺基，所述烷基为直连烷烃、支链烷烃或环烷烃，所述酰胺基为能与氨基反应的酸、酰氯、酸酐所生成的酰胺基；n1，n2为0、1、2或3，且两者之和大于2。所述R1和R2同时为甲基，Y为C原子，n1+n2＝2或3，R3为H时，其具有如下结构式ZT-1和ZT-2：所述Y为C原子，R3为H，R1、R2为环戊烷或环己烷时，其具有如下结构式ZT-3和ZT-4：所述Y为N原子，n1＝0，n2＝3，R3为H、甲基或硫辛酰基时，其具有如下结构式ZT-5、ZT-6、ZT-7：所述川芎嗪并环类化合物与药学上可接受的无毒的酸形成药用盐，药用盐为盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐或二葡萄糖酸盐。本专利技术还提供一种药物组合物，包括所述川芎嗪并环类化合物作为药用活性成分，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。本专利技术还提供包括用所述川芎嗪并环类化合物或药物组合物来制备用于预防或治疗由于血栓引起的心脑血管疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、老年痴呆症及其并发症治疗药物中的应用。有益效果：对于川芎嗪并环类化合物的构效关系研究表明，吡嗪母核是决定川芎嗪药效作用的重要结构部分，而四个取代基主要决定其药代动力学性质和毒性，且由于川芎嗪在体内脂溶性较差，从而导致在体内代谢快、半衰期短。因此，我们根据药物化学中的同系物衍生化原理，对先导化合物川芎嗪的四个甲基进行结构修饰，分别对其进行不同程度的环化、杂环化。再根据药效团拼合原理，将其与具有抗氧化活性的硫辛酸相结合，从而改善其抗氧化作用和抗血小板凝集作用，提高其生物利用度和药物代谢稳定性，为抗心脑血管药物的研发提供理论参考和候选化合物。附图说明图1为化合物ZT-1药-时曲线图；图2为化合物ZT-2药-时曲线图；图3为化合物ZT-3药-时曲线图；图4为化合物ZT-4药-时曲线图；图5为化合物ZT-5药-时曲线图；图6为化合物ZT-6药-时曲线图；图7为化合物ZT-7药-时曲线图。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术作进一步详细介绍，但不局限于此。实施例1化合物2,3-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊并吡嗪(ZT-1)和2,3-二甲基-5,6,7,8-四氢喹喔啉(ZT-2)的合成反应式：取环戊二胺或环己二胺(1.0mmol)溶于12mL乙醚中，冰浴条件下，缓慢滴加2.3-丁二酮(1.0mmol)的乙醚溶液，滴加完毕后，室温搅拌30min后回流至澄清，加入250mgKOH除水，回流约24h，TLC检测磷钼酸显色，当溶液由澄清变为浑浊后加入30mL乙醇溶液，然后再加入1％MnO2，敞口搅拌氧化12h后过滤，过柱纯化得到ZT-1和ZT-2，其理化性质如下：ZT-1：油状液体，产率81.2％，1HNMR(400HMz,CDCl3)δ：1.80-1.91(m,2H),2.10(s,6H),2.82-2.90(m,4H)；13CNMR(100HMz,CDCl3)δ：20.6,25.3,34.3,148.8,149.5；ESI-MS(m/z):149.2([M+H]+,100)。ZT-2：白色固体，m.p.46-48℃，产率86.0％，1HNMR(400HMz,CDCl3)δ：1.87-1.90(m,4H),2.13(s,6H),2.85-2.89(m,4H)；13CNMR(100HMz,CDCl3)δ：21.5,22.7,31.3,148.6,148.8；ESI-MS(m/z):163.1([M+H]+,100)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种川芎嗪并环类化合物，其特征在于具有如下结构通式I：

【技术特征摘要】
1.一种川芎嗪并环类化合物，其特征在于具有如下结构通式I：其中，R1、R2为氢原子、烷基、羟基、氨基、羧酸、卤代烷基、烷氧基、酯基或芳香环；或R1、R2共同构成环烃，所构成的环为4-6元环；所述芳香环为芳基或杂芳基；Y为C、N、O或S；Y为C时，R3为H、-OH、-NH2、-CN、NO2、F、Cl、Br、I、-CF3或烷基，所述烷基为直连烷烃、支链烷烃或环烷烃；Y为N时，R3为H、烷基或酰胺基，所述烷基为直连烷烃、支链烷烃或环烷烃，所述酰胺基为能与氨基反应的酸、酰氯、酸酐所生成的酰胺基；n1,n2为0、1、2或3，且两者之和大于2。2.根据权利要求1所述的川芎嗪并环类化合物，其特征在于所述R1和R2同时为甲基，Y为C原子，n1+n2＝2或3，R3为H时，其具有如下结构式ZT-1和ZT-2：3.根据权利要求1所述的川芎嗪并环类化合物，其特征在于所述Y为C原子，R3为H，R1、R2为环戊烷或环己烷时，其具有如下结构式ZT-3和ZT-4：4.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：樊玲玲，汤磊，刘健，李永，朱桃，
申请(专利权)人：贵州医科大学，
类型：发明
国别省市：贵州,52