本发明专利技术公开了2,3-二取代喹喔啉衍生物的一种新型制备方法。以芳胺和1,3-二羰基-2-肟类化合物为原料进行缩合后，利用分子内氮正离子的亲电取代反应进行环化，巧妙地将“缩合-环化”反应联系起来，两步一釜法操作得到苯环上具有不同取代基的2,3-二取代喹喔啉衍生物。与传统合成方法相比，该方法原料廉价易得，过程中无需对中间产物进行处理，简化了合成步骤，特别是芳胺类化合物在苯环上存在多种取代方式，实现了产物结构的多样化，有利于对喹喔啉衍生物的深入研究。利用本发明专利技术的方法还获得了18个未见报道的新化合物。
【技术实现步骤摘要】
2, 3-二取代喹喔啉衍生物的制备方法
本专利技术涉及喹喔啉（Quinoxaline)衍生物，具体是喹喔啉衍生物的制备方法，更 具体是2，3-二取代喹喔啉衍生物的制备方法。
技术介绍
喹喔啉（Quinoxaline)又叫苯并吡嗪或1，4-二氮萘，是一类重要的苯并杂环化 合物，广泛应用于制药工业。 喹喔啉衍生物具有广泛的生物活性，具有多种官能团不同取代的喹喔啉衍生物具 有抗阿尔茨海默病 [1]、中枢神经疾病[2]、药物滥用的活性[3]，同样显示出抗病毒[4]、抗肿瘤、 抗菌、抗真菌、抗炎、抗结核病 [5]、抗惊厥、抗疟疾的特性，也可用作抗利什曼虫药[6]以及杀 锥虫药[7]。在临床试验中，许多抗病毒、抗癌、抗菌的候选药物中都含有喹喔啉母核结构 [8~9] 〇 由于喹喔啉的重要性，其合成方法研究受到了人们的广泛关注。喹喔啉衍生物的 经典合成方法是基于Hinsberg法 [1°]和K5rner法[11]的合成策略，这些方法主要依赖于 1，2-芳香二胺衍生物与含有1，2-二羰基的化合物缩合反应 [12]，如1，2-二酮、1，2-酮酯或 草酸衍生物。尽管这些方法都能够得到理想的产物，但是仍然存在许多缺点和不足。例如 底物范围狭窄，反应条件苛刻（时间长、温度高），需要价格昂贵、对环境有害且难以回收的 催化剂等。 涉及的参考文献如下： [1] Huang, W. ; Tang, L ; Shi, Y. ; Huang, S. ; Xu, L ; Sheng，R. ; Wu, P. ; Li, J. ; Zhou, N. ; Hu, Y. Bioorg. Med. Chem. , 2011, 19，7158?7167. [2] Verhoest, P. R. ; Proulx-Lafranee, C; Corman，M. ; Chenard，L. ; Helal， C. J. ; Hou，X. ; Kleiman，R. ; Liu, S. ; Marr，M. ; Menniti，F. S. ; Schmidt, C. J.; Vanase-Frawley, M. ; Schmidt, A. W. ; Williams, E. D. ; Nelson, F. R. ; Fonseca, K. R. ; Liras, S.7； Med. Chem. , 2009, 52, 7946-7949. [3] Beguin，C; Duncan, K. K. ; Munro，T. A. ; Ho, D. M. ; Xu, W. ; Liu-Chen， L.-Y. ; Carlezon, W. A. ; Cohen, B. M. Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 1370-1380. [4] Shibinskaya, M. 0. ; Karpenko, A. S. ; Lyakhov, S. A. ; Andronati，S. A.; Zholobak，N. M. ; Spivak, N. Y. ; Samochina，N. A. ; Shafran, L V. ; Zubritsky, M. J. ; Galat, V. F. Eur. J. Med. Chem., 2011, 46, 79〇98. [5] Vergara, F. M. F. ; da S. Lima, C; de 0. Henriques，M. D. G. ; Candea，A. L P. ; Lourenpo，M. C. S. ; de L Ferreira, M. ; Kaiser, C. R. ; de Souza, Μ. V. N. Eur. J. Med. Chem. , 2009, 44, 4954^959. [6] Barea，C. ; Pabon, A. ; Castillo, D. ; Zimic，M. ; Quiliano，M. ; Galiano， S. ; Perez-Silanes, S. ; Monge，A. ; Deharo，E. ; Aldana，I. Bioorg. Med. Chem· Lett. , 2011, 21, 4498^4502. [7] Singh, D. P. ; Hashim, S. R. Singhai, R. G. Int. J. Drug Dev. Res. , 2010, 2，8ΠΓ815. [8] Harmenberg，J. ; Akesson-Johans son, A. ; Graslund，A. ; Malmfors，T.; Bergman, J. ; Wahren，B. ; Akerfeldt，S. ; Lundbald，L Cox, S. Antiviral Res., 1991，15，193 ?204. [9] Naylor, M. A. ; Stephen, M. A. ; Nolan, J. ; Sutton, B. ; Tocher, J. H.; Fielden，E. M. ; Adams, G. E. ; Strafford, I. J. Anti cancer Drug Des. , 1993，8， 439?46L [10] Hinsberg，0. , Ueber Chinoxaline. Ber. Dtsch. Chem. Ges. , 1884，17， 318 - 323. [11] Brown, D. J. ; Quinoxalines, in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E. C. Taylor and P. Wipf, Eds. , John Wiley & Sons, Hoboken; 2004; pp. 1 - 510. [12] Saifina, D. F. , Mamedov, V. A. New and modified classical methods for the synthesis of quinoxalines. Russ. Chem. Rev. 2010, 79，351 - 370。
技术实现思路
为克服已有技术的不足，提供试剂材料廉价易得、反应时间较短、处理简单、产率 也令人较为满意的制备喹喔啉衍生物的新方法，本专利技术提供一种2，3-二取代喹喔啉衍生 物的制备方法。 本专利技术以芳胺和1，3-二羰基-2-肟类化合物为原料进行缩合后，利用分子内氮正 离子的亲电取代反应进行环化，巧妙地将缩合-环化反应联系起来，两步一釜法操作得 到苯环上具有不同取代基的2，3-二取代喹喔啉衍生物。 所述芳胺选自：萘胺、苯胺、邻甲基苯胺、对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、对氟苯胺、对 溴苯胺、3, 4-二甲基苯胺、3, 4-二甲氧基苯胺、3-甲基苯胺、3-氟苯胺、3-氯苯胺。 所述2-肟基-1，3-二羰基化合物选自：肟基乙酰丙酮、肟基乙酰乙酸乙酯、肟基苯 甲酰乙酸乙酯。这些化合物按照文献（Nikitina, P. A. ; Kuz'mina, L. G. ; Perevalov, V. Ρ·; 本文档来自技高网...
【技术保护点】
2, 3‑二取代喹喔啉衍生物的制备方法，其特征在于：以芳胺和2‑肟基‑1,3‑二羰基化合物为原料。
【技术特征摘要】
1. 2，3-二取代喹喔啉衍生物的制备方法，其特征在于：以芳胺和2-肟基-1，3-二羰 基化合物为原料。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述芳胺选自：萘胺、苯胺、邻甲基 苯胺、对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、对氟苯胺、对溴苯胺、3, 4-二甲基苯胺、3, 4-二甲氧基苯 胺、3-甲基苯胺、3-氟苯胺、3-氯苯胺。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述2-肟基-1，3-二羰基化合物选 自：肟基乙酰丙酮、肟基乙酰乙酸乙酯、肟基苯甲酰乙酸乙酯。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：包括下述步骤： 加入芳胺、2-肟基-1，3-二羰基化合物、醋酸和溶剂，在惰性气体保护下，加热回流反 应；反应结束后，除去溶剂，得到粗产物； 将上一步的粗产物溶于溶剂中，逐滴加入酸，加完后在惰性气体保护下，加热回流反 应，反应结束后，萃取、合并有机层、干燥、过滤、除去溶剂，经柱层析得到目标产物。5. 如权利要求书4所述的制备方法，其特征在于在步骤a :反应物的物质的量之比为芳 胺：2-肟基-1，3-二羰基化合物=1 : 1?2. 5;所用溶剂是苯或甲苯；加热回流时的反 应温度为100?140 °C，加热回...
【专利技术属性】
技术研发人员：潘成学，苏桂发，焦艳晓，吴玲玲，覃江克，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西;45
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