药物化合物制造技术

本发明专利技术涉及抑制或调节Chk‑1激酶活性的化合物。本发明专利技术还提供含有所述化合物的药物组合物及所述化合物的治疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及抑制或调节Chk-1激酶活性的化合物。本专利技术还提供含有所述化合物的药物组合物及所述化合物的治疗用途。专利技术背景Chk-1是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，其参与对DNA损伤和复制压力做出响应的细胞周期检验点的诱导[Clin.Can.Res.2007；13(7)]。细胞周期检验点是控制细胞周期转换的顺序和时机的调控通路。由于p53肿瘤抑制蛋白的缺陷，大多数癌细胞具有受损的G1检验点活化。Hahn et al.，”Rules for making human tumor cells”N.Engl.J.Med.2002；347：1593-603和Hollstein et al.，“p53mutations in human cancers”Science 1991；253：49-53)报道肿瘤与p53基因的突变有关，p53基因是一种在约50％的所有人类癌症中发现的肿瘤抑制基因。Chk-1的抑制消除了内部S期和G2/M期的检验点，并且已经表明选择性地增加肿瘤细胞对众所周知的DNA损伤剂的敏感性。这种增敏作用已经得到证实的DNA损伤剂的实例包括吉西他滨、培美曲塞(Pemetrexed)、阿糖胞苷、伊立替康、喜树碱、顺铂、卡铂[Clin.Cancer Res.2010，16，376]、替莫唑胺[Journal of Neurosurgery 2004，100，1060]、多柔比星[Bioorg.Med.Chem.Lett.2006；16：421-6]、紫杉醇[WO2010149394]、羟基脲[Nat.Cell.Biol.2005 Feb；7(2)：195-20]、硝基咪唑缺氧-靶向药物(nitroimidazole hypoxia-targetted drug)TH-302(Meng et al.，AACR，2013 Abstract No.2389)和电离辐射[Clin.Cancer Res.2010，16，2076]。还参见McNeely，S.，et al.的综述文章“CHEK again：Revisiting the development of CHK1 inhibitors for cancer therapy，Pharmacology&Therapeutics(2014)，http：//dx.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2013.10.005。最新公开的数据还表明Chk-1抑制剂可能与PARP抑制剂[Cancer Res.；66：(16)]、Mek抑制剂[Blood.2008 September 15；112(6)：2439-2449]、法尼基转移酶抑制剂[Blood.2005 Feb 15；105(4)：1706-16]、雷帕霉素[Mol.Cancer Ther.2005Mar；4(3)：457-70]、Src抑制剂[Blood.2011Feb 10；117(6)：1947-57]和WEE1抑制剂(Chaudhuri et al.，Haematologica，2013.093187)协同作用。对化疗和放射疗法的抗性是常规疗法的一个临床问题，其与Chk-1参与的DNA损伤响应的激活有关(Chk-1的激活与胶质母细胞瘤中的放射抗性有关[Nature；2006；444(7)：756-760]，Chk-1的抑制作用增加了肺癌脑转移对放射疗法的敏感性[Biochem.Biophys.Res.Commun.2011March 4；406(1)：53-8])。还预期Chk-1抑制剂作为单一试剂或作为联合试剂可能在治疗其中DNA损伤的组成性活化及检验点通路导致基因组不稳定的肿瘤细胞中是有用的。这种显型与急性髓性白血病(AML)患者样品中复杂的核型有关[Cancer Research 2009，89，8652]。用小分子抑制剂或RNA干扰对于Chk-1激酶的体外拮抗作用(antagonisation)极大地降低了高-DNA损伤水平AML样品的克隆源性(clonogenic)性质。相反，Chk-1抑制对于正常的造血祖细胞没有任何影响。此外，最近的研究表明，肿瘤微环境推动遗传不稳定[Nature；2008；(8)：180-192]及Chk-1的损失增强了细胞对缺氧/复氧的敏感性[Cell Cycle；2010；9(13)：2502]。在成神经细胞瘤中，激酶组RNA干扰筛选证实Chk-1的损失抑制了八种成神经瘤细胞系的生长。缺乏范可尼贫血DNA修复的肿瘤细胞已经显示对于Chk-1抑制的敏感性[Molecular Cancer 2009，8：24]。已经显示Chk-1特异性抑制剂PF-00477736抑制三十个卵巢癌细胞系[Bukczynska et al，23rd Lorne Cancer Conference]和三阴性乳腺癌细胞的生长[Cancer Science 2011，102，882]。而且，PF-00477736在MYC癌基因驱动的鼠科动物自发癌症模型中显示出选择性单一试剂活性[Ferrao et al，Oncogene(15August 2011)]。在B细胞淋巴瘤的体外和体内小鼠模型中，经由RNA干扰或选择性小分子抑制剂的Chk-1抑制都导致MYC-过表达细胞的细胞凋亡[et al.，Clinical Cancer Research，Online First September 20，2011]。体内数据表明Chk-1抑制剂具有治疗MYC-驱动恶性肿瘤比如B细胞淋巴瘤/白血病、成神经细胞瘤和某些乳腺癌和肺癌的用途。也报道尤因氏肉瘤细胞系对于Chk激酶抑制剂是敏感的(McCalla et al.，Kinase Targets in Ewing’s Sarcoma Cell Lines using RNAi-based&Investigational Agents Screening Approaches，Molecular Targets 2013，Boston，USA)。还报道降低DNA修复通路活性的突变可以与Chk1抑制作用导致协同致死相互作用。例如，破坏RAD50复合物和ATM信号传导的突变提高了对于Chk1抑制的响应性[Al-Ahmadie et al.，Synthetic lethality in ATM-deficient RAD50-mutant tumors underlie outlier response to cancer therapy]。同样地，缺乏范可尼贫血同源DNA修复通路将导致对于Chk1抑制的敏感[Chen et al.，Chk1 inhibition asd a strategy for targeting fanconi anemia(FA)DNA repair pathway deficient tumors.Mol.Cancer 20098：24，Duan et al.，Fanconi anemia repair pathway dysfunction，a potential therapeutic target in lung cancer.Frontiers in Oncology 201本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(0)的化合物：或其盐、N‑氧化物或互变异构体，其中：T1选自N和CH；T2选自N、CH和CF；R1选自氢、氟、C1‑4烃基和C1‑4烃氧基；R2选自氢、氟、C1‑4烃基和C1‑4烃氧基；R3选自氢、甲基、氟、氯和溴；M1和M2中一个为基团R4，选自氢、甲基、氟、氯和溴；M1和M2中另一个为–A‑R7部分；R5选自氢、氰基、C1‑3烷基、环丙基、氯、羧基和C1‑3烷氧基羰基；R6选自氢、氟、C1‑4烷基；和任选地被NRdRe取代的C1‑4烷氧基，其中Rd和Re相同或不同，各自选自氢和C1‑4烷基，或者NRdRe形成任选地含有选自N、O和S及S的氧化形式的第二杂原子环成员的4至7元饱和杂环，所述饱和杂环任选地被一个或多个选自氧代、甲基、羟基和氟的取代基取代；A选自：(i)键；(ii)(CRpRq)x，其中Rp和Rq各自独立地为氢或甲基，且x为1至4；(iii)氧原子；(iv)基团NRr，其中Rr为氢或甲基；和(v)长度为2至10个链成员的饱和链，含有至少一个碳原子链成员、至少一个选自氮和氧的杂原子链成员、和任选地一个或多个其它碳原子链成员和/或选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子链成员；所述饱和链任选地被一个或多个选自＝O、C1‑4烃基、氟C1‑4烃基、羟基C1‑4烃基、C1‑2烷氧基C1‑4烃基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的两个烃基取代基可以任选地连接形成三至五个环成员的环；R7选自氢；R11SO2‑；氨基；NH‑Hyd1；N(Hyd1)2；和基团Cyc1，其中Cyc1为3至10个环成员的碳环或杂环芳族或非芳族基团，其中0至3个环成员选自O、N和S及其氧化形式，所述碳环或杂环芳族或非芳族基团任选地被一个或多个取代基R8取代；条件是当A为键、(CRpRq)x、氧原子或NRr时，则R7不为氢；以及，条件是当R7为氢时，则A具有至少四个链成员的链长且含有至少两个杂原子链成员；R8选自：·卤素；·氧代；·氰基；·硝基；·具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；和·基团Ra‑Rb；Ra为键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb为：·氢；·具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；·无环C1‑12烃基基团，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；硝基；羧基；氨基；单‑或二‑C1‑8非芳族烃基氨基；和具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；其中所述无环C1‑12烃基基团的一个或多个碳原子但不是所有碳原子可以任选地被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替；Rc为：·氢；·具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；·无环C1‑12烃基基团，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；硝基；羧基；氨基；单‑或二‑C1‑8非芳族烃基氨基；和具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；其中所述无环C1‑12烃基基团的一个或多个碳原子但不是所有碳原子可以任选地被O、S、SO、SO2、NH、N‑C1‑4烷基、C(O)O、OC(O)、NH(CO)、C(O)NH、NH(CO)NH、N(C1‑4烷基)C(O)、C(O)N(C1‑4烷基)代替；X1为O、S或NRc；和X2为＝O、＝S或＝NRc；其中R9选自R8，条件是当取代基R9含有碳环或杂环基团时，所述碳环或杂环基团为未取代的或被一个或多个取代基R10取代；R10选自卤素、氧代、氰基和无环C1‑6烃基基团，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；羧基；氨基；单‑或二‑C1‑2烷基氨基；其中所述无环C1‑6烃基基团的一个碳原子但不是所有碳原子可以任选地被O、S、SO、SO2、NH或NMe代替；R11选自氨基、Hyd1、NH‑Hyd1、N(Hyd1)2；和Cyc1；Hyd1为非芳族C1‑6烃基基团，任选地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基和Cyc1的取代基取代，其中所述非芳族C1‑6烃基基团的一个或两个...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.10 GB 1402277.6;2014.11.24 US 62/083,6871.式(0)的化合物：或其盐、N-氧化物或互变异构体，其中：T1选自N和CH；T2选自N、CH和CF；R1选自氢、氟、C1-4烃基和C1-4烃氧基；R2选自氢、氟、C1-4烃基和C1-4烃氧基；R3选自氢、甲基、氟、氯和溴；M1和M2中一个为基团R4，选自氢、甲基、氟、氯和溴；M1和M2中另一个为–A-R7部分；R5选自氢、氰基、C1-3烷基、环丙基、氯、羧基和C1-3烷氧基羰基；R6选自氢、氟、C1-4烷基；和任选地被NRdRe取代的C1-4烷氧基，其中Rd和Re相同或不同，各自选自氢和C1-4烷基，或者NRdRe形成任选地含有选自N、O和S及S的氧化形式的第二杂原子环成员的4至7元饱和杂环，所述饱和杂环任选地被一个或多个选自氧代、甲基、羟基和氟的取代基取代；A选自：(i)键；(ii)(CRpRq)x，其中Rp和Rq各自独立地为氢或甲基，且x为1至4；(iii)氧原子；(iv)基团NRr，其中Rr为氢或甲基；和(v)长度为2至10个链成员的饱和链，含有至少一个碳原子链成员、至少一个选自氮和氧的杂原子链成员、和任选地一个或多个其它碳原子链成员和/或选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子链成员；所述饱和链任选地被一个或多个选自＝O、C1-4烃基、氟C1-4烃基、羟基C1-4烃基、C1-2烷氧基C1-4烃基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的两个烃基取代基可以任选地连接形成三至五个环成员的环；R7选自氢；R11SO2-；氨基；NH-Hyd1；N(Hyd1)2；和基团Cyc1，其中Cyc1为3至10个环成员的碳环或杂环芳族或非芳族基团，其中0至3个环成员选自O、N和S及其氧化形式，所述碳环或杂环芳族或非芳族基团任选地被一个或多个取代基R8取代；条件是当A为键、(CRpRq)x、氧原子或NRr时，则R7不为氢；以及，条件是当R7为氢时，则A具有至少四个链成员的链长且含有至少两个杂原子链成员；R8选自：·卤素；·氧代；·氰基；·硝基；·具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；和·基团Ra-Rb；Ra为键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb为：·氢；·具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；·无环C1-12烃基基团，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；硝基；羧基；氨基；单-或二-C1-8非芳族烃基氨基；和具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；其中所述无环C1-12烃基基团的一个或多个碳原子但不是所有碳原子可以任选地被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替；Rc为：·氢；·具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；·无环C1-12烃基基团，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；硝基；羧基；氨基；单-或二-C1-8非芳族烃基氨基；和具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；其中所述无环C1-12烃基基团的一个或多个碳原子但不是所有碳原子可以任选地被O、S、SO、SO2、NH、N-C1-4烷基、C(O)O、OC(O)、NH(CO)、C(O)NH、NH(CO)NH、N(C1-4烷基)C(O)、C(O)N(C1-4烷基)代替；X1为O、S或NRc；和X2为＝O、＝S或＝NRc；其中R9选自R8，条件是当取代基R9含有碳环或杂环基团时，所述碳环或杂环基团为未取代的或被一个或多个取代基R10取代；R10选自卤素、氧代、氰基和无环C1-6烃基基团，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；羧基；氨基；单-或二-C1-2烷基氨基；其中所述无环C1-6烃基基团的一个碳原子但不是所有碳原子可以任选地被O、S、SO、SO2、NH或NMe代替；R11选自氨基、Hyd1、NH-Hyd1、N(Hyd1)2；和Cyc1；Hyd1为非芳族C1-6烃基基团，任选地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基和Cyc1的取代基取代，其中所述非芳族C1-6烃基基团的一个或两个碳原子可以任选地被O、NH、N-Hyd2、C(＝O)、S、SO或SO2代替，条件是所述烃基基团的至少一个碳原子得到保留；Hyd2为C1-4烃基基团；并且其中在由烃基部分组成或含有烃基部分的任何基团中，烃基部分为任选地含有一个或多个碳碳单键、碳碳双键或碳碳三键或其组合的烃基。2.根据权利要求1的化合物或其盐、N-氧化物或互变异构体，其具有式(1)∶其中：A选自：(i)键；和(ii)长度为2至10个链成员的饱和的链，含有至少一个碳原子链成员、至少一个选自氮和氧的杂原子链成员、和任选地一个或多个其它碳原子链成员和/或选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子链成员；所述饱和的链任选地被一个或多个选自＝O、C1-4烃基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的两个烃基取代基可以任选地连接形成三至五个环成员的环；R1选自氢、氟、C1-4烃基和C1-4烃氧基；R2选自氢、氟、C1-4烃基和C1-4烃氧基；R3选自氢、甲基、氯和溴；R4选自氢、甲基、氯和溴；R5选自氢、氰基和甲基；R6选自氢、C1-4烷基；和任选地被NRdRe取代的C1-4烷氧基，其中Rd和Re相同或不同，各自选自氢和C1-4烷基，或者NRdRe形成任选地含有选自N、O和S及S的氧化形式的第二杂原子环成员的4至7元饱和杂环，所述饱和杂环任选地被一个或多个选自氧代、甲基、羟基和氟的取代基取代；R7选自氢；R11SO2-；氨基、NH-Hyd1、N(Hyd1)2；和基团Cyc1，其中Cyc1为3至10个环成员的碳环...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·G·博伊尔，D·W·沃克，R·J·博伊斯，S·彼得森，F·法劳兹，C·H·沃，
申请(专利权)人：卡斯卡迪安疗法公司，
类型：发明
国别省市：美国;US