治疗活性化合物的药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗癌症的化合物和药物组合物及治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物和药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】优先权申明本申请要求2014年3月14日提交的U.S.S.N.61/953,480的优先权，其通过引用整体并入本文。专利技术背景异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸氧化脱羧为2-氧戊二酸(即，α-酮戊二酸)。这些酶属于两个不同亚类，其中一个利用NAD(+)作为电子受体而另一个利用NADP(+)作为电子受体。已经报道了五种异柠檬酸脱氢酶：三种定位于线粒体基质的NAD(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，和两种NADP(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，其中一种为线粒体的而另一种主要为细胞溶质的。每种NADP(+)依赖型同工酶均为同型二聚体。IDH1(异柠檬酸脱氢酶1(NADP+)，细胞溶质的)也称为IDH、IDP、IDCD、IDPC或PICD。由这种基因编码的蛋白质是在细胞质和过氧化物酶体中发现的NADP(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶。其含有PTS-1过氧化物酶体靶向信号序列。这种酶在过氧化物酶体中的存在表明了在再生NADPH用于过氧化物酶体内还原中的作用，例如将2，4-二烯酰-CoA转化为3-烯酰-CoA，以及在消耗2-氧戊二酸的过氧化物酶体反应中的作用，即植烷酸的α羟基化作用。细胞质酶在细胞质NADPH生成中起重要作用。人IDH1基因编码414个氨基酸的蛋白质。可发现人IDH1的核苷酸和氨基酸序列分别为基因库登录号NM_005896.2和NP_005887.2。例如在Nekrutenko等，Mol.Biol.Evol.15：1674-1684(1998)；Geisbrecht等，J.Biol.Chem.274：30527-30533(1999)；Wiemann等，Genome Res.11：422-435(2001)；The MGC Project Team，Genome Res.14：2121-2127(2004)；Lubec等，(DEC-2008)提交到UniProtKB；Kullmann等，(JUN-1996)提交到EMBL/GenBank/DDBJ数据库；和Sjoeblom等，Science 314：268-274(2006)中也描述了IDH1的核苷酸和氨基酸序列。非突变体，例如野生型IDH1催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸，从而使NAD+(NADP+)还原为NADH(NADPH)，例如在正向反应中：异柠檬酸+NAD+(NADP+)→α-KG+CO2+NADH(NADPH)+H+。已经发现，某些癌细胞中存在的IDH1的突变导致酶催化α-酮戊二酸依赖NAPH还原为R(-)-2-羟戊二酸(2HG)的新能力。据信2HG的生成有助于癌症的形成和进展(Dang，L等，Nature 2009，462：739-44)。因此突变体IDH1及其新活性的抑制是癌症的潜在疗法。因此，当前需要对具有α羟基新活性的IDH1突变体的抑制剂。在此通过引用整体并入的PCT公布第WO 2013/107291号和US公布第US 2013/0190249号，公开了抑制IDH1突变体(例如，IDH1R132H或IDH1R132C)的化合物。这些申请另外公开了制备突变体IDH1的抑制剂的方法，含有这些化合物的药物组合物及治疗与突变体IDH1的过表达和/或扩增相关的疾病、病症或病状(例如，癌症)的方法。需要具有适于大规模生产和配制的性质，以及在治疗各自特征在于存在IDH1的突变等位基因的晚期实体瘤，如神经胶质瘤、肝内胆管癌(IHCC)、软骨肉瘤、前列腺癌、结肠癌、黑素瘤或非小细胞肺癌(NSCLC)中具有实用性的药物组合物。专利技术概要本文公开了治疗各自特征在于存在IDH1的突变等位基因的晚期实体瘤，如神经胶质瘤、肝内胆管癌(IHCC)、软骨肉瘤、前列腺癌、结肠癌、黑素瘤或非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用固体分散物或包含固体分散物的药物组合物和至少一种药学上可接受的载体。本文还公开了固体分散物，其包含突变体IDH1的抑制剂或其药学上可接受的盐和一种或多种聚合物。本文还公开了制备此类固体分散物的方法。这些固体分散物溶解度提高并且相对于治疗活性化合物的纯结晶形式增强了治疗活性化合物的暴露。本文还公开了这些固体分散物用于治疗各自特征在于存在IDH1的突变等位基因的晚期实体瘤，如神经胶质瘤、肝内胆管癌(IHCC)、软骨肉瘤、前列腺癌、结肠癌、黑素瘤或非小细胞肺癌(NSCLC)的药用用途。本文还公开了药物组合物，其包含所述固体分散物和至少一种药学上可接受的载体。本文还公开了制备药物组合物的方法。附图简述图1是形式1的X-射线粉末衍射图(XRPD)。图2是形式1的差示扫描量热分析(DSC)曲线。图3是形式1的热解重量分析(TGA)曲线。图4是形式2的X-射线粉末衍射图(XRPD)。图5是形式2的差示扫描量热分析(DSC)曲线。图6是形式2的热解重量分析(TGA)曲线。具体实施方式以下描述中提出的或附图中说明的组分的构造和排列详情并非意为限制。明确包括用于实践本专利技术的其它实施方案和不同方式。同样，本文所用的措词和术语是为了描述的目的而不得视为限制。本文中“包括(including)”、“包含(comprising)”或“具有(having)”、“含有(containing)”、“牵涉(involving)”及其变型的使用旨在涵盖其后所列项及其等价物以及另外的项。定义：如以上和本专利技术的说明书通篇所用，除非另外指出，否则以下术语应理解为具有以下含义。如本文中所用，“结晶”是指具有高度规则的化学结构的固体。具体而言，结晶游离碱或盐形式可呈一种或多种单晶形式生成。为了本申请的目的，术语“结晶形式”、“单晶形式”和“多晶型物”是同义的；该术语将具有不同性质(例如，不同的XRPD图和/或不同的DSC扫描结果)的晶体区分开。术语“多晶型物”包括假多晶型物，其通常是一种材料的不同溶剂化物，并且因此其性质相互不同。因此，在本文将游离碱或盐形式的每种不同多晶型物和假多晶型物视为不同的单晶形式。术语“基本上结晶”是指可至少为特定重量百分比结晶的形式。特定重量百分比为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或介于10％和100％之间的任何百分比。在一些实施方案中，基本上结晶是指至少70％结晶的游离碱或盐形式。在其它实施方案中，基本上结晶是指至少90％结晶的游离碱或盐形式。“形式1”或“化合物1形式1”可互换使用，并且描述在以下实施例部分中的实施例2中合成的并且如下所述，并用图1、2和3中所示的数据表示的结晶形式。“形式2”或“化合物1形式2”可互换使用，并且描述在以下实施例部分中的实施例3中合成的并且如下所述，并用图4、5和6中所示的数据表示的结晶形式。如本文中所用，“非晶形”是指在其原子的位置上不具有长程有序性的固体材料。非晶形固体通常是其中的分子以随机方式排列，以致不存在定义明确的排列并且不存在长程有序性的过冷液体。非晶形固体通常各向同性，即在所有方向上表现出类似性质并且没有固定熔点。例如，非晶形材料是在其X-射线粉末衍射(XRPD)图上不具有尖锐的特征结晶峰(即，通过X本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗受试者中各自特征在于存在IDH1的突变等位基因的晚期实体瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：(a)作为固体分散物的一部分的化合物(S)‑N‑((S)‑1‑(2‑氯苯基)‑2‑((3，3‑二氟环丁基)氨基)‑2‑氧代乙基)‑1‑(4‑氰基吡啶‑2‑基)‑N‑(5‑氟吡啶‑3‑基)‑5‑氧代吡咯烷‑2‑羧酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐；化合物1的形式1；或化合物1的形式2；和任选地(b)一种或多种药学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.14 US 61/953,4801.一种治疗受试者中各自特征在于存在IDH1的突变等位基因的晚期实体瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：(a)作为固体分散物的一部分的化合物(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3，3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐；化合物1的形式1；或化合物1的形式2；和任选地(b)一种或多种药学上可接受的载体。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述晚期实体瘤选自神经胶质瘤、肝内胆管癌(IHCC)、软骨肉瘤、前列腺癌、结肠癌、黑素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)。3.根据权利要求1所述的方法，其中至少化合物1的特定重量百分比为结晶。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述化合物1的特定重量百分比为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％。5.根据权利要求3所述的方法，其中所述化合物1的特定重量百分比介于10％和100％之间。6.根据权利要求1所述的方法，其中化合物1的特定重量百分比为结晶，并且化合物1的其余部分为化合物1的非晶形式。7.根据权利要求1所述的方法，其中化合物1包含化合物1的单晶形式或不同单晶形式的混合物。8.根据权利要求1所述的方法，其中化合物1至少90重量％结晶。9.根据权利要求1所述的方法，其中化合物1至少95重量％结晶。10.根据权利要求1所述的方法，其中化合物1至少99重量％结晶。11.根据权利要求1所述的方法，其中化合物1的形式1可通过图1所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图和表1所示的数据来表征。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述单晶形式可通过图1所示的峰中的一个或多个来表征，且如表1所示。13.根据权利要求11所述的方法，其中所述单晶形式通过表1所示峰中的一个或两个或三个或四个或五个或六个或七个或八个或九个来表征。14.根据权利要求11所述的方法，其中形式1通过在8.6、15.6、18.5、20.6、21.6和26.4°的2θ角度处鉴定的峰来表征。15.根据权利要求11所述的方法，其中形式1通过在8.6、15.6、18.5和21.6°的2θ角度处鉴定的峰来表征。16.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物1的形式2通过图4所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图和表2所示的数据来表征。17.根据权利要求16所述的方法，其中形式2通过...

【专利技术属性】
技术研发人员：CH·古，
申请(专利权)人：阿吉奥斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US