用于治疗恶性肿瘤的组合疗法制造技术

本发明专利技术提供了使用突变体IDH1酶的抑制剂和AML的诱导和巩固疗法的组合治疗携带IDH1突变的患者中的癌症的方法和组合物。

Combination therapy for treating malignant tumors

The present invention provides methods and compositions for treating cancer in patients with IDH1 mutation using a combination of inhibitors of mutant IDH1 enzyme and induction and consolidation therapy of AML.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗恶性肿瘤的组合疗法优先权的要求本申请要求2015年10月15日提交的U.S.S.N.62/242,267，和2015年11月13日提交的U.S.S.N.62/255,253的优先权，将其各自以其整体在此引入作为参考。
本专利技术提供治疗急性骨髓性白血病的组合疗法。在一个实施方案中，所述疗法涉及用IDH1抑制剂以及诱导和巩固疗法治疗。
技术介绍
异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸氧化脱羧为2-氧代戊二酸(即，α-酮戊二酸)。这些酶属于两个不同亚类，其中一个利用NAD(+)作为电子受体而另一个利用NADP(+)作为电子受体。已经报道了五种异柠檬酸脱氢酶：三种定位于线粒体基质的NAD(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，和两种NADP(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，其中一种为线粒体的而另一种主要为细胞溶质的。每种NADP(+)依赖型同工酶均为同型二聚体。IDH1(异柠檬酸脱氢酶1(NADP+)，细胞溶质的)也称为IDH、IDP、IDCD、IDPC或PICD。由这种基因编码的蛋白质是在细胞质和过氧化物酶体中发现的NADP(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶。其含有PTS-1过氧化物酶体靶向信号序列。这种酶在过氧化物酶体中的存在表明了在再生NADPH用于过氧化物酶体内还原中的作用，例如将2,4-二烯酰-CoA转化为3-烯酰-CoA，以及在消耗2-氧戊二酸的过氧化物酶体反应中的作用，即植烷酸的α羟基化作用。细胞质酶在细胞质NADPH生成中起重要作用。人IDH1基因编码414个氨基酸的蛋白质。人IDH1的核苷酸和氨基酸序列分别为基因库登录号NM_005896.2和NP_005887.2。IDH1的核苷酸和氨基酸序列也描述于例如Nekrutenko等人，Mol.Biol.Evol.15:1674-1684(1998)；Geisbrecht等人，J.Biol.Chem.274:30527-30533(1999)；Wiemann等，GenomeRes.11：422-435(2001)；TheMGCProjectTeam，GenomeRes.14：2121-2127(2004)；Lubec等，(DEC-2008)提交到UniProtKB；Kullmann等，(1996年6月)提交到EMBL/GenBank/DDBJ数据库；和Sjoeblom等，Science314：268-274(2006)。非突变体，例如野生型IDH1催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸，从而使NAD+(NADP+)还原为NADH(NADPH)，例如在正向反应中：异柠檬酸+NAD+(NADP+)→α-KG+CO2+NADH(NADPH)+H+。已经发现，一些癌细胞中存在的IDH1的突变导致酶催化α-酮戊二酸依赖NAPH还原为R(-)-2-羟戊二酸(2HG)的新能力。据信2HG的生成有助于癌症的形成和进展(Dang，L等，Nature2009，462：739-44)。IDH1突变型酶的选择性抑制剂的开发为携带IDH1突变的AML患者提供了治疗益处的可能性。在临床上已经有成功的反应，其具有减少的爆发人群和分化的功能性血细胞的益处。然而，即使整体反应良好，患者中也存在遗传负荷。因此，需要改进的疗法以治疗具有IDH1突变的急性骨髓性白血病。
技术实现思路
在一个实施方案中，本专利技术提供治疗特征为存在IDH1的突变体等位基因的急性骨髓性白血病(AML)的方法，其通过向受试者给药治疗有效量的突变体IDH1抑制剂以及诱导和巩固疗法的组合。在一个实施方案中，所述特征在于存在IDH1的突变体等位基因的AML是顽固性或复发性AML。在一个实施方案中，所述突变体IDH1抑制剂为(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，或其药物可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药或多晶型物(化合物2)。在一个实施方案中，该方法包括向受试者给药治疗有效量的化合物2，以及诱导和巩固疗法。在一些实施方案中，治疗AML的诱导疗法包括给药阿糖胞苷与柔红霉素或伊达比星。在一些实施方案中，诱导疗法包括给药阿糖胞苷与柔红霉素。在一些实施方案中，诱导疗法包括给药阿糖胞苷与伊达比星。在一些实施方案中，治疗AML的巩固疗法包括给药i)米托蒽醌与依托泊苷或ii)阿糖胞苷。在一些实施方案中，巩固疗法包括给药米托蒽醌与依托泊苷。在一些实施方案中，巩固疗法包括给药阿糖胞苷。在一个实施方案中，本专利技术提供治疗特征为存在IDH的突变体等位基因的AML的方法，其通过向受试者给药治疗有效量的突变体IDH1抑制剂以及诱导和巩固疗法的组合，其中a)所述诱导疗法包括给药阿糖胞苷与柔红霉素或伊达比星，和b)所述巩固疗法包括给药i)米托蒽醌与依托泊苷或ii)阿糖胞苷。在一个实施方案中，所述突变体IDH1抑制剂为化合物2。在一个实施方案中，本专利技术提供治疗特征为存在IDH1的突变体等位基因的AML的方法，其通过向受试者给药治疗有效量的突变体IDH1抑制剂以及诱导和巩固疗法的组合，其中a)所述诱导疗法包括给药阿糖胞苷与柔红霉素，和b)所述巩固疗法包括给药米托蒽醌与依托泊苷。在一个实施方案中，所述突变体IDH1抑制剂为化合物2。在一个实施方案中，本专利技术提供治疗特征为存在IDH1的突变体等位基因的AML的方法，其通过向受试者给药治疗有效量的突变体IDH1抑制剂以及诱导和巩固疗法的组合，其中a)所述诱导疗法包括给药阿糖胞苷与柔红霉素，和b)所述巩固疗法包括给药阿糖胞苷。在一个实施方案中，所述突变体IDH1抑制剂为化合物2。在一个实施方案中，本专利技术提供治疗特征为存在IDH1的突变体等位基因的AML的方法，其通过向受试者给药治疗有效量的突变体IDH1抑制剂以及诱导和巩固疗法的组合，其中a)所述诱导疗法包括给药阿糖胞苷与伊达比星，和b)所述巩固疗法包括给药米托蒽醌与依托泊苷。在一个实施方案中，所述突变体IDH1抑制剂为化合物2。在一个实施方案中，本专利技术提供治疗特征为存在IDH1的突变体等位基因的AML的方法，其通过向受试者给药治疗有效量的突变体IDH1抑制剂以及诱导和巩固疗法的组合，其中a)所述诱导疗法包括给药阿糖胞苷与伊达比星，和b)所述巩固疗法包括给药阿糖胞苷。在一个实施方案中，所述突变体IDH1抑制剂为化合物2。在一个实施方案中，本专利技术提供治疗特征为存在IDH1的突变体等位基因的AML的方法，其通过向受试者给药包含治疗有效量的化合物2的药物组合物以及用于AML的诱导和巩固疗法的组合。在一个实施方案中，本专利技术提供治疗AML的方法，，其中AML选自新诊断的AML、未治疗的AML、源自骨髓增生异常综合征(MDS)的AML、源自前驱血液病(AHD)的AML和暴露于遗传毒性损伤后产生的AML。在一些实施方案中，所述遗传毒性损伤由辐射和/或化疗引起。在一个实施方案中，本专利技术提供治疗AML的方法，该AML缘于在暴露于由辐射和/或化疗引起的遗传毒性损伤后。附图简述图1为化合物2形式1的X-射线粉末衍射图(XPRD)。图2为化合物2形式1的差示扫描量热(DSC)图。图3为化合物2形式1的热重分析(TGA)图。图4为化合物2形本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗急性骨髓性白血病(AML)的方法，包括向受试者给药治疗有效量的异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)抑制剂以及作为诱导疗法的阿糖胞苷和柔红霉素的组合，进一步包括给药作为巩固疗法的阿糖胞苷，其中突变体IDH1抑制剂为(S)‑N‑((S)‑1‑(2‑氯苯基)‑2‑((3,3‑二氟环丁基)氨基)‑2‑氧代乙基)‑1‑(4‑氰基吡啶‑2‑基)‑N‑(5‑氟吡啶‑3‑基)‑5‑氧代吡咯烷‑2‑甲酰胺，其具有下式:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.15 US 62/242,267;2015.11.13 US 62/255,2531.治疗急性骨髓性白血病(AML)的方法，包括向受试者给药治疗有效量的异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)抑制剂以及作为诱导疗法的阿糖胞苷和柔红霉素的组合，进一步包括给药作为巩固疗法的阿糖胞苷，其中突变体IDH1抑制剂为(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，其具有下式:或其药物可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药、或多晶型物(化合物2)，且其中所述AML特征为存在IDH1的突变体等位基因。2.治疗AML的方法，包括向受试者给药治疗有效量的异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)抑制剂以及作为诱导疗法的阿糖胞苷和伊达比星的组合，进一步包括给药作为巩固疗法的阿糖胞苷，其中突变体IDH1抑制剂为(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，其具有下式:或其药物可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药、或多晶型物(化合物2)，且其中所述AML特征为存在IDH1的突变体等位基因。3.治疗AML的方法，包括向受试者给药治疗有效量的异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)抑制剂以及作为诱导疗法的阿糖胞苷和柔红霉素的组合，进一步包括给药作为巩固疗法的米托蒽醌和依托泊苷的组合，其中突变体IDH1抑制剂为(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，其具有下式:或其药物可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药、或多晶型物(化合物2)，且其中所述AML特征为存在IDH1的突变体等位基因。4.治疗AML的方法，包括向受试者给药治疗有效量的异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)抑制剂以及作为诱导疗法的阿糖胞苷和伊达比星的组合，进一步包括给药作为巩固疗法的米托蒽醌和依托泊苷的组合，其中突变体IDH1抑制剂为(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，其具有下式:或其药物可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药、或多晶型物(化合物2)，且其中所述AML特征为存在IDH1的突变体等位基因...

【专利技术属性】
技术研发人员：SV阿格雷斯塔，
申请(专利权)人：阿吉奥斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US