治疗活性化合物的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗癌症的化合物和药物组合物及治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物和药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
治疗活性化合物的药物组合物本申请是申请号为201580022709.4、专利技术名称为“治疗活性化合物的药物组合物”且申请日为2015年3月13日的中国专利技术专利申请(PCT申请号为PCT/US2015/020349)的分案申请。优先权申明本申请要求2014年3月14日提交的U.S.S.N.61/953,487和2014年11月18日提交的U.S.S.N.62/081,542的优先权，其各自通过引用整体并入本文。专利技术背景异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸氧化脱羧为2-氧戊二酸(即，α-酮戊二酸)。这些酶属于两个不同亚类，其中一个利用NAD(+)作为电子受体而另一个利用NADP(+)作为电子受体。已经报道了五种异柠檬酸脱氢酶：三种定位于线粒体基质的NAD(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，和两种NADP(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，其中一种为线粒体的而另一种主要为细胞溶质的。每种NADP(+)依赖型同工酶均为同型二聚体。IDH1(异柠檬酸脱氢酶1(NADP+)，细胞溶质的)也称为IDH、IDP、IDCD、IDPC或PICD。由这种基因编码的蛋白质是在细胞质和过氧化物酶体中发现的NADP(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶。其含有PTS-1过氧化物酶体靶向信号序列。这种酶在过氧化物酶体中的存在表明了在再生NADPH用于过氧化物酶体内还原中的作用，例如将2,4-二烯酰-CoA转化为3-烯酰-CoA，以及在消耗2-氧戊二酸的过氧化物酶体反应中的作用，即植烷酸的α-羟基化作用。细胞质酶在细胞质NADPH生成中起重要作用。人IDH1基因编码414个氨基酸的蛋白质。可发现人IDH1的核苷酸和氨基酸序列分别为基因库登录号NM_005896.2和NP_005887.2。例如在Nekrutenko等，Mol.Biol.Evol.15：1674-1684(1998)；Geisbrecht等，J.Biol.Chem.274：30527-30533(1999)；Wiemann等，GenomeRes.11：422-435(2001)；TheMGCProjectTeam，GenomeRes.14：2121-2127(2004)；Lubec等，(DEC-2008)提交到UniProtKB；Kullmann等，(JUN-1996)提交到EMBL/GenBank/DDBJ数据库；和Sjoeblom等，Science314：268-274(2006)中也描述了IDH1的核苷酸和氨基酸序列。非突变体，例如野生型IDH1催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸，从而使NAD+(NADP+)还原为NADH(NADPH)，例如在正向反应中：导柠檬酸+NAD+(NADP+)→α-KG+CO2+NADH(NADPH)+H+。已经发现，某些癌细胞中存在的IDH1的突变导致酶催化α-酮戊二酸依赖NAPH还原为R(-)-2-羟戊二酸(2HG)的新能力。据信2HG的生成有助于癌症的形成和进展(Dang，L等，Nature2009，462：739-44)。因此突变体IDH1及其新活性的抑制是癌症的潜在疗法。因此，当前需要对具有α羟基新活性的IDH1突变体的抑制剂。在此通过引用整体并入的PCT公布第WO2013/107291号和US公布第US2013/0190249号，公开了抑制IDH1突变体(例如，IDH1R132H或IDH1R132C)的化合物。这些申请另外公开了制备突变体IDH1的抑制剂的方法，含有这些化合物的药物组合物及治疗与突变体IDH1的过表达和/或扩增相关的疾病、病症或病状(例如，癌症)的方法。需要具有适于大规模生产和配制的性质，以及在治疗各自特征在于存在IDH1的突变等位基因的晚期恶性血液病，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、B-急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-细胞淋巴瘤)中具有实用性的药物组合物。专利技术概要本文公开了治疗各自特征在于存在IDH1的突变等位基因的晚期恶性血液病，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、B-急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-细胞淋巴瘤)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用固体分散物或包含固体分散物的药物组合物和至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，晚期恶性血液病的特征在于IDH1的突变等位基因，其中IDH1突变在患者中产生酶催化α-酮戊二酸依赖NAPH还原为R(-)-2-羟戊二酸(2HG)的新能力。在一个实施方案中，突变体IDH1具有R132X突变。在一个实施方案中，R132X突变选自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S和R132G。在一个实施方案中，R132X突变为R132H或R132C。在一个实施方案中，R132X突变为R132H。在一些实施方案中，晚期恶性血液病隐匿并发突变，例如选自NPM1、FLT3、TET2、CEBPA、DNMT3A和MLL的并发突变。在一个方面中，本专利技术提供一种评估受试者的方法，所述方法包括获取，例如直接获取已经被化合物1治疗的受试者中化合物(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐的水平；或α羟基新活性产物，例如2HG,，例如R-2HG(2HG)的水平的值，从而评估所述受试者。在另一个方面中，本专利技术提供一种评估受试者的方法，所述方法包括：向有需要的受试者施用化合物(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐；并获取受试者中化合物1的水平或α羟基新活性产物，例如，2HG，例如R-2HG(2HG)的水平的值，从而评估所述受试者。在一些实施方案中，获取包括接受来自所述受试者的样品。在一些实施方案中，获取包括将所述值传送至另一批，例如施用化合物1的那批。在一些实施方案中，化合物1的水平的值是通过分析体液，例如血液、血浆或尿液中化合物1的浓度来获取。在一些实施方案中，化合物1的水平的值是通过分析骨髓中化合物1的水平来获取，例如分析来自骨髓活检和/或抽吸物的样品的化合物1水平。在一些实施方案中，2HG的水平的值是通过分析体液，例如血液、血浆或尿液中2HG的浓度来获取。在一些实施方案中，2HG的水平的值是通过分析骨髓中2HG的水平来获取，例如分析来自骨髓活检和/或抽吸物的样品的2HG水平。在一些实施方案中，所述分析是通过色谱法，如质谱法，如LC-MS，通过体液，如血液、血浆或尿液的样品分析来进行。在一些实施方案中，所述分析是本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺(化合物1)的结晶形式1，其特征在于在选自8.6°、13.2°、15.6°、18.5°、19.6°、20.6°、21.6°、26.4°和27.3°的2θ角度(±0.2°)处的两个或更多X-射线粉末衍射(XRPD)峰。/n

【技术特征摘要】
20140314 US 61/953,487;20141118 US 62/081,5421.(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺(化合物1)的结晶形式1，其特征在于在选自8.6°、13.2°、15.6°、18.5°、19.6°、20.6°、21.6°、26.4°和27.3°的2θ角度(±0.2°)处的两个或更多X-射线粉末衍射(XRPD)峰。


2.根据权利要求1所述的结晶形式1，其中结晶形式1特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图包含在8.6°、15.6°、18.5°和21.6°的2θ角度(±0.2°)处的峰。


3.根据权利要求2所述的结晶形式1，其中结晶形式1的X-射线粉末衍射(XRPD)图还包含在20.6°和26.4°的2θ角度(±0.2°)处的峰。


4.根据权利要求1所述的结晶形式1，其中化合物1的结晶形式1特征在于图1所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图和表1所示的数据。


5.(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺(化合物1)的结晶形式2，其特征在于在选自9.8°、11.6°、14.9°、16.5°、19.6°、20.1°、22.5°、23.0°、25.0°和31.4°的2θ角度(±0.2°)处的两个或更多X-射线粉末衍射(XRPD)峰。


6.根据权利要求5所述的结晶形式2，其中结晶形式2特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图包含在9.8°、11.6°、19.6°和23.0°的2θ角度(±0.2°)处的峰。


7.根据权利要求6所述的结晶形式2，其中结晶形式2的X-射线粉末衍射(XRPD)图还包含在22.5°和31.4°的2θ角度(±0.2°)处的峰。


8.根据权利要求5所述的结晶形式2，其中化合物1的结晶形式2特征在于图4所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图和表2所示的数据。


9.一种药物组合物，其包含权利要求1-4中任一项所述的化合物1的结晶形式1。


10.一种药物组合物，其包含权利要求5-8中任一项所述的化合物1的结晶形式2。


11.根据权利要求9或10所述的药物组合物，其中至少化合物1的特定重量百分比为结晶。


12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述化合物1的特定重量百分比为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％。


13.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述化合物1的特定重量百分比介于10％和100％之间。


14.根据权利要求9-13中任一项所述的药物组合物，其中化合物1的特定重量百分比为结晶，并且化合物1的其余部分为化合物1的非晶形式。


15.根据权利要求9-14中任一项所述的药物组...

【专利技术属性】
技术研发人员：CH顾，
申请(专利权)人：阿吉奥斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US