苯并吲哚类双功能分子衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术属于医药化学领域，具体涉及苯并吲哚类双功能分子衍生物及其制备方法与应用，该类衍生物苯并吲哚类双功能分子、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对应异构体、水合物、或其药学上可接受的盐，具有如通式（I）所示的结构

【技术实现步骤摘要】
苯并吲哚类双功能分子衍生物及其制备方法与应用
本专利技术涉及药物化学领域,具体涉及一种苯并吲哚类双功能分子衍生物及其制备方法与应用，特别是作为BET蛋白抑降解剂的用途。
技术介绍
肿瘤作为全球范围内导致人类死亡的主要原因之一。总体来看当前肿瘤五年类生存率低，而且肿瘤的早期检查和治愈非常困难等特点，当前激酶类抗肿瘤药物已经走过高速研发的爆发期，由于自身靶点的限制和靶点特征在药物开发中呈现很多问题，如耐药性和多个潜在靶点带来安全性风险，因此开发全新治疗方法在预防、治疗以及治疗肿瘤具有重要的临床价值和研究意义，实现肿瘤的预防和治疗极具挑战性和迫切性。Bromodomains(BRDs)是能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸残基的保守蛋白结构域。目前在哺乳动物中发现61个Bromodomain结构域，包含于46中Bromodomain蛋白，其中BET(BromodomainandExtra-Terminal)蛋白最具代表性的类蛋白，也是当前研究最深入地一类蛋白，BET蛋白是重要的基因转录共调控因子，BET蛋白家族包含BRD2、BRD3、BRD4和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.苯并吲哚类双功能分子、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对应异构体、水合物、或其药学上可接受的盐，具有如通式(I)所示的结构

【技术特征摘要】
1.苯并吲哚类双功能分子、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对应异构体、水合物、或其药学上可接受的盐，具有如通式(I)所示的结构即BET蛋白配体-连接子-E3泛素化连接酶配体，所述BET蛋白配体为能结合BET蛋白的苯并吲哚酮类化合物，E3泛素化连接酶配体为结合Cereblon蛋白或VHL蛋白的化合物，连接子A-L-B为连接BET蛋白配体与E3泛素化连接酶配体两部分的结构单元。


2.根据权利要求1所述的中任一种双功能分子、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对应异构体、水合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述双功能分子具有如下通式(II)所示的结构：



其中，通式(II)所示的化合物中：
R1表示氢、烷基、卤代烷基、杂环烷基或环烷基；
Ar表示苯基、联苯、芳基或者Het；其中苯基、联苯、芳基或者Het，可任选被以下基团取代：卤素、-CN、-OH、-CF3、OCF3、-OR2、-SH、-SR2、-NH2、-NHR2、-NR22、-NHCOR2、-NHSO2R2、-NRSO2R2、-COR2、-COOR2、-CONHR2、-CON(R22)、-CONH(CH2)1-10N(R22)、-CONR22、-CON(R22)O、-CONH(CH2)1-10N(R22)O、-CON(R22)NR2、-CON(R22)NCOOR2、-CONH(CH2)1-10N(R22)NR2、-CONH(CH2)1-10N(R22)NCOOR2；
A表示卤素、氰基、Het、R2、-COR2、-CONR2Het、-COR2Het、-CONHHet、-COOHet、-NHR2、-NH(CH2)1-10Het、-NH(CH2)1-10OR2、-NH(CH2)1-10NR22、-NHCOOR2、-NHCOOHet、-NHCONHR2、-NHCONHHet、-OR2、-O(CH2)1-10NR22、-O(CH2)1-10Het或-O(CH2)1-10OR2；
B表示O、S、NH、CONH、CH2、CH1-10CONH、NHCOCH1-10或NHHet；
X表示CO、CH2、C2H4、C2H2、S或CH2CO；
G表示H、烷基、OH或CH2Het；
L表示为脂肪族链、芳香链、非线性链、包含1-5个3-10元饱和杂环或芳香杂环结构链、或包含1-5个杂原子N、S或者O的烷基链；
R2表示氢原子、烷基、卤代烷基、杂环烷基或环烷基；
所述芳基为含苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其苯基、萘基、苊基或四氢萘基上均可任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、含苯基的碳环、含萘基的碳环、含苊基的碳环、含四氢萘基的碳环或Het；
所述Het均选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环基或苯并[d][1,3]二氧戊环基的双环杂环；各单环杂环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、C3-C8的脂肪族碳环、四氢吡咯基、吗啉基、烷氧基吗啉基、哌嗪基、哌啶基或烷氨基哌啶基；
所述烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；
所述烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；
所述烷氨基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氮取代；
所述卤素为选自氟、氯或溴。


3.根据权利要求1-2中一种双功能分子、或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对应异构体、水合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述BET蛋白配体为如下通式：



其中，式(IA)所示的化合物中：
R1表示氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、卤代烷基、杂环烷基或环烷基；
Ar表示苯基、联苯、芳基或者Het；苯基、联苯、芳基或者Het，可任选被以下基团取代：
卤素、-CN、-CF3、OCF3、-OR2、-SR2、-NR22、-NHCOR2、-NHSO2R2、-NRSO2R2、-COR2、-COOR2、-CONHR2、-CON(R22)、-CONH(CH2)1-10N(R22)、-CONR22、-CON(R22)O、-CONH(CH2)1-10N(R22)O、-CON(R22)NR2、-CON(R22)NCOOR2、-CONH(CH2)1-10N(R22)NR2、-CONH(CH2)1-10N(R22)NCOOR2；
A表示卤素、氰基、Het、R2、-COR2、-CONR2Het、-COR2Het、-CONHHet、-COOHet、-NHR2、-NH(CH2)1-10Het、-NH(CH2)1-10OR2、-NH(CH2)1-10NR22、-NHCOOR2、-NHCOOH...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆涛，陈亚东，姜飞，李红玫，李慧丽，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32