一种吡咯替尼的合成方法技术

一种吡咯替尼的合成方法，属于药物化学合成技术领域。步骤：先将2‑[(4‑溴‑2‑氯苯氧基)甲基]吡啶与正丁基锂在低温下反应，接着与有机硼试剂进行硼酸化反应，得到[3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑基甲氧基)苯基]硼酸；将(2E)‑N‑(4‑氨基‑3‑氰基‑7‑乙氧基喹啉‑6‑基)‑3‑[(2R)‑1‑甲基吡咯烷‑2‑基]丙烯酰胺与得到的[3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑基甲氧基)苯基]硼酸在铜催化剂、碱催化剂和溶剂的体系中进行催化偶联反应，得到吡咯替尼。具有原料易得、工艺简洁和经济环保等特点，有利于终产品原料药的质量控制和提高，适合工业化生产并且有利于促进原料药向廉价化方向发展。

【技术实现步骤摘要】
一种吡咯替尼的合成方法
本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一种吡咯替尼的合成方法。
技术介绍
吡咯替尼(Pyrotinib)是由中国江苏恒瑞医药公司自主研发的一种不可逆性人表皮生长因子受体2(HER2)、表皮生长因子受体(EGFR)双靶点的酪氨酸激酶抑制剂，其作用机理为与细胞内HER2和EGFR激酶区的三磷酸腺苷(ATP)结合位点共价结合，阻止肿瘤细胞内HER2和EGFR的同质和异质二聚体形成，抑制其自身的磷酸化，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞生长。马来酸吡咯替尼片已于2018年8月正式获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准上市，用于治疗表皮生长因子受体2(HER2)阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。吡咯替尼的化学名为(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺。基于双靶点(HER2和EGFR)抑制剂来那替尼(Neratinib)的药效团结构，吡咯替尼在结构设计上保留了来本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吡咯替尼的合成方法，其特征在于包括以下步骤：/n(A) 制备[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]硼酸：先将2-[(4-溴-2-氯苯氧基)甲基]吡啶与正丁基锂在低温下反应，接着与有机硼试剂进行硼酸化反应，得到[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]硼酸；/n(B) 制备吡咯替尼：将(2E)-N-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺与由步骤A)得到的[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]硼酸在铜催化剂、碱催化剂和溶剂的体系中进行催化偶联反应，得到吡咯替尼。/n

【技术特征摘要】
1.一种吡咯替尼的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(A)制备[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]硼酸：先将2-[(4-溴-2-氯苯氧基)甲基]吡啶与正丁基锂在低温下反应，接着与有机硼试剂进行硼酸化反应，得到[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]硼酸；
(B)制备吡咯替尼：将(2E)-N-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺与由步骤A)得到的[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]硼酸在铜催化剂、碱催化剂和溶剂的体系中进行催化偶联反应，得到吡咯替尼。


2.根据权利要求1所述的一种吡咯替尼的合成方法，其特征在于步骤(A)中所述2-[(4-溴-2-氯苯氧基)甲基]吡啶、正丁基锂和有机硼试剂的摩尔比为1.0∶1.0~1.5∶1.3~2.0。


3.根据权利要求1或2所述的一种吡咯替尼的合成方法，其特征在于所述有机硼试剂为联硼酸频那醇酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三异丙酯。


4.根据权利要求1所述的一种吡咯替尼的合成方法，其特征在于步骤(A)中所述硼酸化反应的温度依次为-78℃和20~25℃，反应时间为4~16h。


5.根据权利要求1所述的一种吡咯替尼的合成方法，其特征在于步...

【专利技术属性】
技术研发人员：王永兴，张晓红，何旭，曾陵，
申请(专利权)人：苏州富士莱医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32