取代的苯并二唑及其在治疗中的用途制造技术

本文提供了式(I)的化合物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的苯并二唑及其在治疗中的用途专利
本专利技术涉及新化合物，包含此类化合物的组合物以及此类化合物和组合物在医学中的用途。特别地，本专利技术涉及此类化合物和组合物在用于治疗细胞增殖病症的方法中的用途，例如在治疗炎症和癌症的方法中的用途，认为该治疗是通过抑制OGG1而发生的。专利技术背景在本说明书中对显然是先前出版的文件的列出或讨论不应被认为是承认该文件是现有技术的一部分或是公知常识。活性氧（ROS）涉及一系列人类病理学（参见例如C.Nathan和A.Cunningham-Bussel,Nat.Rev.Immunol.13(2013)349-361）。虽然ROS是刺激细胞生长的重要信号传导分子，并且是正常细胞过程所必需的，但由炎症或癌症导致的ROS过量生成会导致大分子损伤。在DNA中，鸟嘌呤特别容易氧化，从而在DNA中产生7,8-二氢-8-氧代鸟嘌呤（8-oxoG）-一种公认的ROS介导的病理学的生物标志物(参见：X.Ba等人,Int.J.Mol.Sci.15(2014)16975-16997；和K.D.Jacob等人,Mech.AgeingDev.134(2013)139-157)。DNA修复途径允许细胞应对高ROS，并且是非常受欢迎的治疗靶标。在哺乳动物中，8-oxoG主要通过8-氧代鸟嘌呤-DNA糖基化酶1（OGG1）识别和修复，这是哺乳动物中氧化鸟嘌呤的定量优势修复活性(参见：A.Klungland等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.96(1999)13300-5；和E.C.Friedberg,DNArepairandmutagenesis,2nded.,ASMPress,Washington,D.C.,2006)。在癌症中，致癌基因的激活会在癌变的早期阶段通过复制压力促进基因组不稳定。(参见T.D.Halazonetis,V.G.Gorgoulis和J.Bartek,Science.319(2008)1352-1355)。尽管复制压力下的机制细节尚不清楚，但我们知道至少一个致癌基因子集如c-Myc和Ras会增加活性氧和DNA损伤(参见：O.Vafa等人,Mol.Cell.9(2002)1031-1044；和A.C.Lee等人,J.Biol.Chem.274(1999)7936-7940)。多条证据表明，高负荷的活性氧以使大分子遭受氧化损伤为代价来驱动癌细胞增殖和转移(参见Y.Zhang等人,Antioxid.RedoxSignal.15(2011)2867-2908)。该修复系统的缺陷可能导致氧化应激后诱变增加或细胞死亡(参见：S.Oka等人,EMBOJ.27(2008)421-432；和M.Ohno等人,Sci.Rep.4(2014))。敲除Ogg1的小鼠不是特别易于患癌症(参见A.Klungland等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.96(1999)13300-5)，表明功能性的8-oxodG避免途径保护癌细胞免受氧化应激表型的负面影响。OGG1过表达保护细胞免受Ras诱导的衰老(参见Z.M.Ramdzan等人,PLoSBiol.12(2014))，并且OGG1表达涉及一组腺癌细胞系中较低的基因组不稳定性(参见M.Romanowska等人,FreeRadic.Biol.Med.43(2007)1145-1155)以及细胞对ROS诱导化学疗法如紫杉醇的反应(参见H.-L.Huang等人,Cell.Physiol.Biochem.42(2017)889-900)。在肿瘤细胞中，通过抑制OGG1活性而降低从DNA中消除氧化鸟嘌呤的能力将降低癌细胞存活率，并且因此代表了有前途的新型抗癌疗法，其在具有高氧化应激水平的癌症形式中作为单一疗法和/或与放射疗法和化学疗法药物组合。当前的癌症治疗方法并非对所有具有诊断疾病的患者都有效，包括大部分经历来自现有疗法治疗的不良反应或随着时间的推移对持续疗法产生耐药性的患者。本专利技术旨在基于对OGG1酶的抑制而提供新的癌症治疗。OGG1抑制剂可单独用作治疗或与其他已建立的化学疗法组合用作治疗。急性和慢性炎症会引起ROS升高和DNA氧化损伤主要是8-oxoG的积累(参见：C.Nathan和A.Cunningham-Bussel,Nat.Rev.Immunol.13(2013)349-361；和X.Ba等人,Int.J.Mol.Sci.15(2014)16975-16997)并且特别是在启动子区域(参见：L.Pan等人,J.Biol.Chem.(2016)；和L.Pan等人,Sci.Rep.7(2017)43297)。存在于基因组中或作为血液和尿液中的游离修复产物的这种DNA损伤是持续肺暴露于污染物(参见：Y.Tsurudome等人,Carcinogenesis.20(1999)1573-1576；和B.Malayappan等人,J.Chromatogr.A.1167(2007)54-62)和肺炎症如哮喘(参见C.Hasbal等人,Pediatr.AllergyImmunol.21(2010)e674-e678)以及慢性阻塞性肺病(COPD)(参见：G.Deslee等人,Chest.135(2009)965-974；和T.Igishi等人,Respirology.8(2003)455-460)的生物标志物。细胞依赖OGG1作为从DNA去除8-oxoG的最重要的修复酶(参见H.E.Krokan和M.Bjørås,Perspect.Biol.5(2013))并且不存在ROS(参见C.Nathan和A.Cunningham-Bussel,Nat.Rev.Immunol.13(2013)349-361)或OGG1(参见：L.Pan等人,J.Biol.Chem.(2016);E.Touati等人,Helicobacter.11(2006)494-505;A.Bacsi等人,DNARepair.12(2013)18-26;G.Li等人,FreeRadic.Biol.Med.52(2012)392-401;L.Aguilera-Aguirre等人,J.Immunol.193(2014)4643-4653;X.Ba等人,J.Immunol.192(2014)2384-2394；和J.G.Mabley等人,C.,FASEBJ.(2004))减少了细胞和动物的炎症反应。由于Ogg1-/-小鼠被保护免受炎症(参见：E.Touati等人,Helicobacter.11(2006)494-505;A.Bacsi等人,DNARepair.12(2013)18-26;G.Li等人,FreeRadic.Biol.Med.52(2012)392-401；和J.G.Mabley等人,FASEBJ.(2004))，而在其他方面可行且基本健康(参见：A.Klungland等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.96(1999)13300-5；和O.Minowa等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.97(2000)4156-61)，因此期望OGG1的小分子本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180301 US 62/6369831.式I的化合物



或其药学上可接受的盐，其中：
X1和X2各自独立地表示O或S；
Y1至Y4各自独立地表示CH或CR3，
或者Y1至Y4中的任一个可以可替代地表示N；
或者Z1和Z2都表示任选由另外的亚乙基连接的亚甲基，
或者Z1表示亚乙基和Z2表示亚甲基；
Z3表示CH、CR1或N；
在可能的情况下，每个R1独立地表示
(i)卤素、氧基、-NO2、-CN、-R1a、-OR1b、-S(O)qR1c、-S(O)r(R1d)(R1e)、-N(R1f)S(O)sR1g、-N(R1h)(R1i)、-C(O)OR1j或-C(O)NR1kR1l，
(ii)任选被一个或多个独立地选自A1的基团取代的芳基，
(iii)任选被一个或多个选自A2的基团取代的杂芳基，或者
(iv)任选被一个或多个独立地选自A3的基团取代的杂环基；
n表示0-11；
R2表示
(i)任选被一个或多个独立地选自A4的基团取代的苯基，
(ii)任选被一个或多个选自氧基和A5的基团取代的5-或6-元单环杂芳基，或者
(iii)被两个相邻基团取代的苯基，所述两个相邻基团与它们所连接的环一起形成任选被一个或多个选自氧基和A6的基团取代的双环杂芳基；
每个R3独立地表示
(i)卤素、-NO2、-CN、-R2a、-OR2b、-S(O)qR2c、-S(O)rN(R2d)(R2e)、-N(R2f)S(O)sR2g、-N(R2h)(R2i)、-C(O)OR2j或-C(O)NR2kR2l，
(ii)任选被一个或多个独立地选自A7的基团取代的芳基，
(iii)任选被一个或多个选自A8的基团取代的杂芳基，或者
(iv)任选被一个或多个独立地选自A9的基团取代的杂环基；
R1a和R2a各自独立地表示
(i)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中每个此类烷基、烯基或炔基任选被一个或多个独立地选自氧基和B1的基团取代；
(ii)任选被一个或多个独立地选自氧基和B2的基团取代的芳基，
(iii)任选被一个或多个选自氧基和B3的基团取代的杂芳基，或者
(iv)任选被一个或多个独立地选自氧基和B4的基团取代的杂环基；
R1b至R1l和R2b至R2l各自独立地表示H或者
(i)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中每个此类烷基、烯基或炔基任选被一个或多个独立地选自氧基和B1的基团取代；
(ii)任选被一个或多个独立地选自氧基和B2的基团取代的芳基，
(iii)任选被一个或多个选自氧基和B3的基团取代的杂芳基，或者
(iv)任选被一个或多个独立地选自氧基和B4的基团取代的杂环基；
A1至A9各自独立地表示
(i)卤素、NO2、-CN、-R3a、-OR3b、-S(O)qR3c、-S(O)rN(R3d)(R3e)、-N(R3f)S(O)sR3g、-N(R3h)(R3i)、-C(O)OR3j或-C(O)NR3kR3l，
(ii)任选被一个或多个独立地选自氧基和D1的基团取代的芳基，
(iii)任选被一个或多个选自氧基和D2的基团取代的杂芳基，或者
(iv)任选被一个或多个独立地选自氧基和D3的基团取代的杂环基；
每个B1独立地表示
(i)卤素、NO2、-CN、-OR4b、-S(O)qR4c、-S(O)rN(R4d)(R4e)、-N(R4f)S(O)sR4g、-N(R4h)(R4i)、-C(O)OR4j或-C(O)NR4kR4l，
(ii)任选被一个或多个独立地选自D4的基团取代的芳基，
(iii)任选被一个或多个选自D5的基团取代的杂芳基，或者
(iv)任选被一个或多个独立地选自D6的基团取代的杂环基；
B2至B4各自独立地表示
(i)卤素、NO2、-CN、-R4a、-OR4b、-S(O)qR4c、-S(O)rN(R4d)(R4e)、-N(R4f)S(O)sR4g、-N(R4h)(R4i)、-C(O)OR4j或-C(O)NR4kR4l，
(ii)任选被一个或多个独立地选自氧基和D4的基团取代的芳基，
(iii)任选被一个或多个选自氧基和D5的基团取代的杂芳基，或者
(iv)任选被一个或多个独立地选自氧基和D6的基团取代的杂环基；
R3a和R4a各自表示
(i)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中每个此类烷基、烯基或炔基任选被一个或多个独立地选自氧基和E1的基团取代；
(ii)任选被一个或多个独立地选自氧基和E2的基团取代的芳基，
(iii)任选被一个或多个选自氧基和E3的基团取代的杂芳基，或者
(iv)任选被一个或多个独立地选自氧基和E4的基团取代的杂环基；
R3b至R3l和R4b至R4l各自独立地表示H或者
(i)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中每个此类烷基、烯基或炔基任选被一个或多个独立地选自氧基和E1的基团取代；
(ii)任选被一个或多个独立地选自氧基和E2的基团取代的芳基，
(iii)任选被一个或多个选自氧基和E3的基团取代的杂芳基，或者
(iv)任选被一个或多个独立地选自氧基和E4的基团取代的杂环基；
D1至D6各自独立地表示
(i)卤素、NO2、-CN、-R5a、-OR5b、-S(O)qR5c、-S(O)rN(R5d)(R5e)、-N(R5f)S(O)sR5g、-N(R5h)(R5i)、-C(O)OR5j或-C(O)NR5kR5l，
(ii)任选被一个或多个独立地选自氧基和G1的基团取代的芳基，
(iii)任选被一个或多个选自氧基和G2的基团取代的杂芳基，或者
(iv)任选被一个或多个独立地选自氧基和G3的基团取代的杂环基；
每个E1独立地表示
(i)卤素、NO2、-CN、-OR6b、-S(O)qR6c、-S(O)rN(R6d)(R6e)、-N(R6f)S(O)sR6g、-N(R6h)(R6i)、-C(O)OR6j或-C(O)NR6kR6l，
(ii)任选被一个或多个独立地选自G4的基团取代的芳基，
(iii)任选被一个或多个选自G5的基团取代的杂芳基，或者
(iv)任选被一个或多个独立地选自G6的基团取代的杂环基；
E2至E4各自独立地表示
(i)卤素、NO2、-CN、-R6a、-OR6b、-S(O)qR6c、-S(O)rN(R6d)(R6e)、-N(R6f)S(O)sR6g、-N(R6h)(R6i)、-C(O)OR6j或-C(O)NR6kR6l，
(ii)任选被一个或多个独立地选自氧基和G4的基团取代的芳基，
(iii)任选被一个或多个选自氧基和G5的基团取代的杂芳基，或者
(iv)任选被一个或多个独立地选自氧基和G6的基团取代的杂环基；
R5a和R6a各自表示
(i)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中每个此类烷基、烯基或炔基任选被一个或多个独立地选自氧基和J1的基团取代；
(ii)任选被一个或多个独立地选自氧基和J2的基团取代的芳基，
(iii)任选被一个或多个选自氧基和J3的基团取代的杂芳基，或者
(iv)任选被一个或多个独立地选自氧基和J4的基团取代的杂环基；
R5b至R5l和R6b至R6l各自独立地表示H或者
(i)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中每个此类烷基、烯基或炔基任选被一个或多个独立地选自氧基和J1的基团取代；
(ii)任选被一个或多个独立地选自氧基和J2的基团取代的芳基，
(iii)任选被一个或多个选自氧基和J3的基团取代的杂芳基，或者
(iv)任选被一个或多个独立地选自氧基和J4的基团取代的杂环基；
G1至G6各自独立地表示
(i)卤素、NO2、-CN、-R7a、-OR7b、-S(O)qR7c、-S(O)rN(R7d)(R7e)、-N(R7f)S(O)sR7g、-N(R7h)(R7i)、-C(O)OR7j或-C(O)NR7kR7l，
(ii)任选被一个或多个独立地选自氧基和L1的基团取代的芳基，
(iii)任选被一个或多个选自氧基和L2的基团取代的杂芳基，或者
(iv)任选被一个或多个独立地选自氧基和L3的基团取代的杂环基；
每个J1独立地表示
(i)卤素、NO2、-CN、-OR8b、-S(O)qR8c、-S(O)rN(R8d)(R8e)、-N(R8f)S(O)sR8g、-N(R8h)(R8i)、-C(O)OR8j或-C(O)NR8kR8l，
(ii)任选被一个或多个独立地选自L1的基团取代的芳基，
(iii)任选被一个或多个选自L2的基团取代的杂芳基，或者
(iv)任选被一个或多个独立地选自L3的基团取代的杂环基；
J2至J4各自独立地表示
(i)卤素、NO2、-CN、-R8a、-OR8b、-S(O)qR8c、-S(O)rN(R8d)(R8e)、-N(R8f)S(O)sR8g、-N(R8h)(R8i)、-C(O)OR8j或-C(O)NR8kR8l，
(ii)任选被一个或多个独立地选自氧基和L1的基团取代的芳基，
(iii)任选被一个或多个选自氧基和L2的基团取代的杂芳基，或者
(iv)任选被一个或多个独立地选自氧基和L3的基团取代的杂环基；
R7a和R8a各自表示任选被一个或多个氟取代的C1-3烷基；
R7b至R7l和R8b至R8l各自独立地表示H或任选被一个或多个氟取代的C1-3烷基；
L1至L3各自独立地表示卤素、NO2、-CN、-R9a、-OR9b、-S(O)qR9c、-S(O)rN(R9d)(R9e)、-N(R9f)S(O)sR9g、-N(R9h)(R9i)、-C(O)OR9j或-C(O)NR9kR9l；
每个R9a独立地表示任选被一个或多个氟取代的C1-3烷基；
R9b至R9l各自独立地表示H或任选被一个或多个氟取代的C1-3烷基；和
q、r和s各自独立地表示0、1或2，
条件是：
(a)当Z3表示N时，存在至少一个R3基团；和
(b)式I的化合物不是：
4-(5-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-氯苯基)哌啶-1-硫代甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-4-(5-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-1-硫代甲酰胺；
4-(5-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(3-氯苯基)哌啶-1-甲酰胺；
4-{[4-(5-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-1-羰基]氨基}苯甲酸乙酯；或
4-(5-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(2,6-二氯吡啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺。


2.如权利要求1所述的化合物，其中X1和X2各自表示O；或者X1表示O和X2表示S。


3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Y1至Y4各自独立地表示CH或CR3，或者Y1可以可替代地表示N。


4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中式I的化合物是式Ib的化合物



其中：
Y1表示N或CH；
m'表示1；和
R1至R3、X1、X2、Z1至Z3和n如权利要求1-3中任一项所述。


5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Z3表示CH或N。


6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中n表示0或1。


7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中式I的化合物是式Ig的化合物



其中：
n''表示0或1；和
R1、R2、X1、X2和Y1至Y4如权利要求1-5中任一项所述。


8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中每个R1独立地表示卤素、氧基、-NO2、-CN、-R1a、-OR1b、-S(O)qR1c、-S(O)r(R1d)(R1e)、-N(R1f)S(O)sR1g、N(R1h)(R1i)、-C(O)OR1j或-C(O)NR1kR1l。


9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R2表示：
(i)任选被一至三个独立地选自A4的基团取代的苯基，
(ii)任选被一至三个(例如，一至两个)选自氧基和A5的基团取代的5-或6-元单环杂芳基，或者
(iii)被两个相邻基团取代的苯基，所述两个相邻基团与它们所连接的环一起形成任选被一至三个(例如一个)选自氧基和A6的基团取代的双环杂芳基。


10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中每个R3独立地表示：
(i)卤素、-NO2、-CN、-R2a、-OR2b、-S(O)qR2c、-S(O)rN(R2d)(R2e)、-N(R2f)SOsR2g、-N(R2h)(R2i)、-C(O)OR2j或-C(O)NR2kR2l；
(ii)任选被一个或多个(例如，一个或两个)独立地选自A7的基团取代的芳基(例如，苯基)；或者
(iii)任选被一个或多个(例如，一个)选自A8的基团取代的杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡唑并嘧啶基或吡咯并吡唑基)。


11.如权利要求1所述的化合物，其选自
4-(5-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(5-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-碘苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(5-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(4-碘苯基)-4-(4-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(4-碘苯基)-4-(4-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-碘苯基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(4-氯苯基)-4-(4-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(3,4-二氯苯基)-4-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(5-氰基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-碘苯基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(4-碘苯基)-4-(5-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-碘苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-碘苯基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(4-碘苯基)-4-(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(4-碘苯基)-4-(5-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺,
2-(1-{1-[(4-碘苯基)氨基甲酰基]哌啶-4-基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-4-基)乙酸甲酯
4-(5-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(3-氯-4-碘苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-乙氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-碘苯基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(4-碘苯基)-4-[4-(甲基氨基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-氨基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-碘苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-二甲基氨基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-碘苯基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(4-碘苯基)-4-[2-氧代-4-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺,
N-(4-碘苯基)-4-[2-氧代-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺,
N-(4-碘苯基)-4-[4-(甲基硫烷基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺,
N-(4-碘苯基)-4-[2-氧代-4-(1H-吡咯-2-基)-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺,
N-(4-碘苯基)-4-[2-氧代-4-(吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(3,4-二氯苯基)-4-{4-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}哌啶-1-甲酰胺,
4-[4-(3-氨基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]-N-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-[4-(2-羟基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]-N-(4-碘苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-碘苯基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(3,4-二氯苯基)-4-[2-氧代-4-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺,
4-{4-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-N-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-碘苯基)氮杂环庚烷-1-甲酰胺,
4-(1-{1-[(3,4-二氯苯基)氨基甲酰基]哌啶-4-基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-4-基)苯甲酸,
N-(3,4-二氯苯基)-4-(4-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(3,4-二氯苯基)-4-[2-氧代-4-(嘧啶-5-基)-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺,
4-{4-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-N-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]-N-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(3,4-二氯苯基)-4-{2-氧代-4-[4-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基]-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}哌啶-1-甲酰胺,
4-[4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]-N-(4-碘苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-乙基苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-溴-3-氯苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-碘-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(3,4-二氯苯基)-3-反式-羟基哌啶-1-甲酰胺,
4-(5-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-碘苯基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(3,4-二氯苯基)-4-{2-氧代-4-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}哌啶-1-甲酰胺,
4-[4-(5-氨基吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]-N-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(3,4-二氯苯基)-4-[4-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺,
N-(3,4-二氯苯基)-4-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺,
4-{4-[3-(氨基甲酰基甲基)苯基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-N-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-甲酰胺,
3-(1-{1-[(3,4-二氯苯基)氨基甲酰基]哌啶-4-基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-4-基)苯甲酸,
3-(1-{1-[(3,4-二氯苯基)氨基甲酰基]哌啶-4-基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-4-基)苯甲酸甲酯,
N-(3,4-二氯苯基)-4-(4-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(3,4-二氯苯基)-4-{4-[3-(吗啉-4-羰基)苯基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}哌啶-1-甲酰胺,
N-(3,4-二氯苯基)-4-(4-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(3,4-二氯苯基)-4-[2-氧代-4-(4-氨磺酰基苯基)-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺,
N-(3,4-二氯苯基)-4-[4-(3-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺,
4-{4-[3-(氨基甲基)苯基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-N-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-[4-(2-氨基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]-N-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(3,4-二氯苯基)-4-(4-{2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-溴-2-亚硫烷基-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(3,4-二氯苯基)-4-(7-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(7-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(7-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-甲酰胺,
3-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(3,4-二氯苯基)-(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺,
4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(1H-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-氟-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺,.
4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-甲酰胺,
4-{4-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-N-(4-碘-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-{4-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-{4-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}哌啶-1-甲酰胺,
3-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-碘-3-甲基苯基)-(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺,
3-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺,
3-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-氯-3-氟苯基)-(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺,
4-{4-[4-(乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-N-(4-碘苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-{4-[4-(二乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-N-(4-碘苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(4-碘苯基)哌啶-1-甲酰胺,2,2,2-三氟乙酸盐,
4-(4-{4-[(2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基]-1H-吡唑-1-基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-碘苯基)哌啶-1-甲酰胺,
3-{4-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-N-(4-碘-3-甲基苯基)-(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺,
3-{4-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺,
N-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-{4-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺,
N-(4-氯-3-氟苯基)-3-{4-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基}-(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺,
N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-4-[2-氧代-4-(吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺,
4-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]-N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-[4-(5-氨基吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]-N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-[2-氧代-4-(吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺,
4-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-[4-(5-氨基吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-(2-氧代-4-{1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-[2-氧代-4-(吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺,
4-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]-N-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酰胺,
4-[4-(5-氨基吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]-N-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺,
N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺,
(顺式)-4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)环己烷-1-甲酰胺,
N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-(2-氧代-4-{1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基}-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(5,6-二氯吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3,4-二氯苯基)-2-甲基哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(3,4-二氯苯基)-3-甲基哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺,
4-(4-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)哌啶-1-甲酰胺,
N-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-4-[2-氧代-4-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺,
(顺式)-4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(3,4-二氯苯基)环己烷-1-甲酰胺,
(顺式)-4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-氯苯基)环己烷-1-甲酰胺,
(顺式)-4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]环己烷-1-甲酰胺,
(顺式)-4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-氯-3-氟苯基)环己烷-1-甲酰胺,
(顺式)-4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-氯-3-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酰胺,
(顺式)-4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(3-氯-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酰胺,
(顺式)-4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(3,4-二甲基苯基)环己烷-1-甲酰胺,
(顺式)-4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(3-氯-4-氰基苯基)环己烷-1-甲酰胺,
(顺式)-4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷-1-甲酰胺,
(顺式)-4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-苯基环己烷-1-甲酰胺,
(顺式)-4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(3,4-二氟苯基)环己烷-1-甲酰胺,
(顺式)-4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]环己烷-1-甲酰胺,
(顺式)-4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-氟-3-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酰胺,
(顺式)-4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(2,4-二氯苯基)环己烷-1-甲酰胺,
(顺式)-4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-氰基苯基)环己烷-1-甲酰胺,
(顺式)-4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己烷-1-甲酰胺,
(顺式)-4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]环己烷-1-甲酰胺,
(顺式)-4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(1H-吲哚-6-基)环己烷-1-甲酰胺,
(顺式)-4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-氟苯基)环己烷-1-甲酰胺,
(顺式)-4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]环己烷-1-甲酰胺,
(顺式)-4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(3-氯苯基)环己烷-1-甲酰胺,
(顺式)-4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-甲基苯基)环己烷-1-甲酰胺,
(顺式)-4-(4-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯基)环己烷-1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·卡萨雷斯科尔纳，T·赫勒代，T·维斯内斯，O·瓦尔纳，T·科尔迈斯特，
申请(专利权)人：托马斯·黑勒戴药物研究基金会，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE