尿石素A的工业规模合成制造技术

公开了制备尿石素A的盐、并反过来制备尿石素A的方法。所述方法对于大规模制备尿石素A或其药学上可接受的盐是有利的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】尿石素A的工业规模合成相关申请本申请要求2018年2月27日提交的美国临时专利申请号62/635,893和2018年8月17日提交的美国临时专利申请号62/765,125的优先权的权益。背景近年来，尿石素已显示出提供众多人类健康益处。Ryu等人的研究显示，尿石素A(UA)将改善线粒体和肌肉功能(NatureMedicine(2016)22,第879-888页)。研究进一步证实，线粒体自噬的UA激活会防止功能异常的线粒体随着年龄而积累，从而延长寿命。鉴于尿石素的治疗前景，存在对制造尿石素A的安全、经济、可靠且可规模化的合成方法的需要。尿石素A达数公斤和数吨的量的可靠来源将允许进一步的临床和商业开发，最终目的是发挥其全部治疗潜力。
技术实现思路
本专利技术的一个方面为制备尿石素A的盐的方法，其包括：在碱性水溶液中合并含铜催化剂、2-溴-5-羟基苯甲酸和间苯二酚，从而形成尿石素A的盐。本专利技术的一个方面为从尿石素A的盐制备尿石素A的方法，其包括使尿石素A的盐质子化以产生尿石素A。附图说明图1为尿石素A的GMP合成的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备尿石素A的盐的方法，所述方法包括：在碱性水溶液中合并含铜催化剂、2-溴-5-羟基苯甲酸和间苯二酚，从而形成所述尿石素A的盐。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180227 US 62/635893;20180817 US 62/7651251.一种制备尿石素A的盐的方法，所述方法包括：在碱性水溶液中合并含铜催化剂、2-溴-5-羟基苯甲酸和间苯二酚，从而形成所述尿石素A的盐。


2.权利要求1所述的方法，其中所述含铜催化剂选自铜粉、铜-青铜对、CuSO4五水合物、CuSO4水合物、无水CuSO4、Cu(acac)2、CuCl、CuCl2、CuBr、CuBr2、CuI、Cu2O、CuO、CuOTf、CuCN及其混合物。


3.权利要求2所述的方法，其中所述含铜催化剂为CuSO4五水合物。


4.权利要求1所述的方法，其中所述碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3。


5.权利要求4所述的方法，其中所述碱性水溶液包含NaOH。


6.权利要求1所述的方法，其中所述碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3，并且所述含铜催化剂为CuSO4五水合物。


7.权利要求1所述的方法，其中所述碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH或CsOH，并且所述含铜催化剂为CuSO4五水合物。


8.权利要求1所述的方法，其中所述碱性水溶液包含NaOH或KOH，并且所述含铜催化剂为CuSO4五水合物。


9.权利要求1所述的方法，其中所述碱性水溶液包含KOH，并且所述含铜催化剂为CuSO4五水合物。


10.权利要求1所述的方法，其中所述碱性水溶液包含NaOH，并且所述含铜催化剂为CuSO4五水合物。


11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述含铜催化剂的量为至少痕量但相对于2-溴-5-羟基苯甲酸的量不大于0.01摩尔当量。


12.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中间苯二酚与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.5:1至约5:1。


13.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中间苯二酚与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.5:1至约4.5:1。


14.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中间苯二酚与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.8:1至约4.2:1。


15.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中间苯二酚与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.0:1。


16.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3；并且LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约2.8:1至约5:1。


17.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3；并且LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.0:1至约4.8:1。


18.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3；并且LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.2:1至约4.6:1。


19.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3；并且LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.2:1至约4.6:1。


20.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3；并且LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Na2CO3、CaCO3或Cs2CO3与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.4:1。


21.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH或CsOH；并且LiOH、NaOH、KOH或CsOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约2.8:1至约5:1。


22.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH或CsOH；并且LiOH、NaOH、KOH或CsOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.0:1至约4.8:1。


23.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH或CsOH；并且LiOH、NaOH、KOH或CsOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.2:1至约4.6:1。


24.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH或CsOH；并且LiOH、NaOH、KOH或CsOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.2:1至约4.6:1。


25.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含LiOH、NaOH、KOH或CsOH；并且LiOH、NaOH、KOH或CsOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约4.4:1。


26.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含NaOH或KOH；并且NaOH或KOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约2.8:1至约5:1。


27.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含NaOH或KOH；并且NaOH或KOH与2-溴-5-羟基苯甲酸的摩尔比为约3.0:1至约4.8:1。


28.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述碱性水溶液包含NaOH或KOH；并且NaOH或KO...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·斯克兰奇，G·伊亚尼库罗斯，A·特罗菲莫夫，Z·单，C·戈斯，
申请(专利权)人：阿马曾提斯公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH