【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗与APJ受体活性有关的疾病的化合物和组合物优先权要求本申请要求于2018年3月1日提交的美国临时申请号62/637,207的优先权，其全部内容通过引用合并于此。
本公开的特征在于调节(例如，激动)爱帕琳肽(apelin)受体(在本文中也称为APJ受体；基因符号APLNR)的化学实体(例如，化合物或化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或化合物的前药)。本公开的特征还在于包含该化学实体的组合物以及其他使用和制备的方法。该化学实体可用于例如治疗患有疾病、病症或病状的对象(例如人)，其中APJ受体活性降低(例如，APJ受体信号传导受阻或受损；例如爱帕琳肽-APJ受体信号传导受阻或受损)或内源性爱帕琳肽的下调有助于该疾病、病症或病状的病理和/或症状和/或进展。这些疾病、病症或病状的非限制性实例包括：(i)心血管疾病；(ii)代谢紊乱；(iii)与血管病理学有关的疾病、病症和病状；(iv)器官衰竭；(v)与感染(例如微生物感染)相关的疾病、病症和病状；(vi)前述或本文所公开的任一项的后遗症或合并症的疾病、病症或病状。这些疾病、病症或病状的更具体的非限制性实例包括肺动脉高压(例如，PAH)；心力衰竭；II型糖尿病；肾衰竭；败血症和全身性高血压。
技术介绍
肺动脉高压(PAH)是一种严重的心肺疾病，其特征在于肺小动脉的血管重塑，包括形成丛状和由增生性血管细胞组成的同心病变。据认为，PAH是由小肺动脉的细胞增殖和纤维化引起的。临床上，PAH导致肺动脉压升高和随后的右心室衰竭，这是发病和死亡的主要原因之一。...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180301 US 62/637,2071.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是：
(i)-(Y1)n-Y2，其中：
·n是0或1；
·Y1是C1-6亚烷基，其任选地被1-6个Ra取代；和
·Y2是：
(a)C3-10环烷基，其任选地被1-4个Rb取代，
(b)C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；
(c)包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代，或者
(d)包含3-10个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)和O，以及其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rb取代，
或者
(ii)-Z1-Z2-Z3，其中：
·Z1是C1-3亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
·Z2是–N(H)-、-N(Rd)-、-O-或–S-；以及
·Z3是C2-7烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
或者
(iii)C3-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代；
或者
(iv)–Z4–Z5-Z6-Y2其中：
·Z4是C1-3亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
·Z5是–N(H)-、-N(Rd)-、-O-或–S-；
·Z6是C1-4亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；以及
·Y2如上定义；
R2是：
(i)C6-10芳基，其任选地进一步被1-4个Rc取代；或
(ii)包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代，
R3是：
(i)-(Y3)p-Y4，其中：
·p是0或1；
·Y3是C1-6亚烷基，其任选地被1-6个Ra取代；以及
·Y4是：
(a)C3-6环烷基，其任选地被1-4个Rb取代，
(b)C6-10芳基，其任选地进一步被1-4个Rc取代；
(c)包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代，
或者
(ii)C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代；
或者
(iii)–Z7–Z8-Z9-Y4其中：
·Z7是键或C1-3亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
·Z8是–N(H)-或-N(Rd)-；
·Z9是键或C1-4亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；以及
Y4如上定义；
R4是H或C1-3烷基；
每次出现的Ra独立地选自：–OH；-F；-Cl；-Br；–NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；氰基；和C3-6环烷基，任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
每次出现的Rb独立地选自：C1-6烷基；C1-4卤代烷基；–OH；氧代；-F；-Cl；-Br；–NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)N(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；氰基；和C3-6环烷基，其任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
每次出现的Rc独立地选自：
(i)卤素；
(ii)氰基；
(iii)C1-6烷基；
(iv)C2-6烯基；
(v)C2-6炔基；
(vi)C1-4卤代烷基；
(vii)C1-4烷氧基；
(viii)C1-4卤代烷氧基；
(ix)-(C0-3亚烷基)-C3-6环烷基，任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
(x)-S(O)1-2(C1-4烷基)；
(xi)-NReRf；
(xii)–OH；
(xiii)-S(O)1-2(NR’R”)；
(xiv)-C1-4硫代烷氧基；
(xv)-NO2；
(xvi)-C(＝O)(C1-4烷基)；
(xvii)-C(＝O)O(C1-4烷基)；
(xviii)-C(＝O)OH；
(xix)-C(＝O)N(R’)(R”)；以及
(xx)C3-6环烷氧基，
Rd选自：C1-6烷基；C3-6环烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；C1-4烷氧基；和-(C0-3亚烷基)-C6-10芳基，任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基取代；
每次出现的Re和Rf独立地选自：H；C1-6烷基；C3-6环烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；或者Re和Rf与它们各自连接的氮原子一起形成包含3-8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1-7个环碳原子，每个碳原子被1-2个独立地选自H和C1-3烷基的取代基取代；(b)0-3个环杂原子(除了与Re和Rf相连的氮原子外)，它们各自独立地选自N(Rd)、O和S；和
每次出现的R’和R”独立地选自：H和C1-4烷基；或者R’和R”与它们各自连接的氮原子一起形成包含3-8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1-7个环碳原子，每个碳原子被1-2个独立地选自H和C1-3烷基的取代基取代；(b)0-3个环杂原子(除了与R’和R”相连的氮原子外)，它们各自独立地选自N(Rd)、O和S。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是-(Y1)n-Y2。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，n是0。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中，n是1。
5.如权利要求4所述的化合物，其中，Y1是C1-3亚烷基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，Y2是包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，Y2是包含5-6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，Y2是包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子为N，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代。
9.如权利要求8所述的化合物，其中，Y2是吡啶基(例如2-吡啶基或6-吡啶基)，其中一个或多个环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代。
10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，Y2是包含5个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
11.如权利要求10所述的化合物，其中，Y2是吡唑基、噁唑基或噻唑基，其中任何可取代的氮原子任选地被Rd取代，并且其中一个或多个环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
12.如权利要求10所述的化合物，其中Y2是呋喃基，其中一个或多个环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
13.如权利要求6-12中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Rc独立地选自：
(iii)C1-6烷基；
(iv)C2-6烯基；
(v)C2-6炔基；
(vi)C1-4卤代烷基；
(vii)C1-4烷氧基；
(viii)C1-4卤代烷氧基；
(ix)-(C0-3亚烷基)-C3-6环烷基，任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
(xiv)-C1-4硫代烷氧基；和
(xx)C3-6环烷氧基。
14.如权利要求6-13中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Rc独立地选自：
(vii)C1-4烷氧基；
(viii)C1-4卤代烷氧基；
(xiv)-C1-4硫代烷氧基；和
(xx)C3-6环烷氧基。
15.如权利要求6-14中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Rc是独立选择的C1-4烷氧基(例如，-OCH3,-OCH2CH3)。
16.如权利要求6-14中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Rc是独立选择的C1-4卤代烷氧基(例如，-OCHF2,-OCF3)。
17.如权利要求6-14中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Rc是独立选择的C3-6环烷氧基(例如，-O-环丙基,-O-环丁基)。
18.如权利要求6-17中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Rd是独立选择的C1-6烷基。
19.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，Y2是C3-10环烷基，其任选地被1-4个Rb取代。
20.如权利要求6-19中任一项所述的化合物，其中，n是0。
21.如权利要求1-3、6-18和20中任一项所述的化合物，其中，R1选自：
22.如权利要求1-3、6-18和20中任一项所述的化合物，其中，R1选自：
23.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是-Z1-Z2-Z3。
24.如权利要求23所述的化合物，其中，Z1是CH2。
25.如权利要求23或24所述的化合物，其中，Z2是-O-或-S-。
26.如权利要求23-25中任一项所述的化合物，其中，Z2是-O-。
27.如权利要求23-26中任一项所述的化合物，其中，Z3是C2-3亚烷基。
28.如权利要求23-27中任一项所述的化合物，其中，R1是
29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中，R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代。
30.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中，R2是苯基，其任选地被1-4个Rc取代。
31.如权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中，R2是苯基，其任选地被1-2个Rc取代。
32.如权利要求29-31中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Rc独立地选自：
(i)卤素；
(vi)C1-4卤代烷基；
(vii)C1-4烷氧基；和
(viii)C1-4卤代烷氧基；
(xiv)-C1-4硫代烷氧基；和
(xx)C3-6环烷氧基。
33.如权利要求29-32中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Rc是独立选择的C1-4烷氧基。
34.如权利要求29-33中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Rc是-OCH3。
35.如权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中，R2是：
36.如权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中，R3是-(Y3)p-Y4。
37.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中，p是1。
38.如权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中，Y3是C1-3亚烷基。
39.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中，Y3是-CH2-或–CH(CH3)-。
40.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中，Y3是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。
41.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中，p是0。
42.如权利要求1-41中任一项所述的化合物，其中，Y4是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代。
43.如权利要求1-42中任一项所述的化合物，其中，Y...
【专利技术属性】
技术研发人员：唐海峰，S·博伊斯，M·汉森，聂喆，
申请(专利权)人：安娜普尔纳生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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