用作免疫调节剂的化合物制造技术

本申请总体上涉及用作免疫调节剂的化合物。本文提供了化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本申请进一步涉及包含至少一种根据本申请的化合物的药物组合物，所述药物组合物可用于治疗各种疾病，包括癌症和传染性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作免疫调节剂的化合物
本申请总体上涉及用作PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质和CD80/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用的抑制剂的化合物。本文提供了化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本申请进一步涉及包含至少一种根据本申请的化合物的药物组合物，所述药物组合物可用于治疗各种疾病，包括癌症和传染性疾病。
技术介绍
程序性死亡-1(CD279)是T细胞上的一种受体，其已显示在与其任一配体(程序性死亡-配体1(PD-L1、CD274、B7-H1)或PD-L2(CD273、B7-DC))结合时抑制来自T细胞受体的活化信号(Sharpe等人，Nat.Imm.2007)。当表达PD-1的T细胞接触表达其配体的细胞时，响应于抗原刺激的功能活性降低，所述功能活性包括增殖、细胞因子分泌和细胞溶解活性。在感染或肿瘤消退期间或在自身耐受性发展期间PD-1/PD-配体的相互作用下调免疫应答(KeirMe，ButteMJ，FreemanGJ,等人Annu.Rev.Immunol.2008；26:Epub)。慢性抗原刺激，诸如在肿瘤疾病或慢性感染期间出现的慢性抗原刺激，致使T细胞表达升高含量的PD-1且在针对慢性抗原的活性方面功能异常(评述于Kim和Ahmed，CurrOpinImm，2010中)。这被称为“T细胞耗竭”。B细胞也呈现PD-1/PD-配体抑制和“耗竭”。PD-L1也已经显示与CD80相互作用(ButteMJ等人，Immunity27:111-122(2007))。已经显示PD-L1/CD80对表达免疫细胞的相互作用为抑制性相互作用。已经显示阻断该相互作用可以消除这种抑制性相互作用(PatersonAM,等人，JImmunol.，187:1097-1105(2011)；YangJ,等人JImmunol.8月1日；187(3):1113-9(2011))。已经显示使用PD-L1的抗体阻断PD-1/PD-L1相互作用在许多系统中恢复和增强T细胞激活。患有晚期癌症的患者受益于使用针对PD-L1的单克隆抗体的疗法(Brahmer等人，NewEnglJMed2012)。肿瘤的临床前动物模型已经显示通过单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1路径可以增强免疫应答且实现对多种组织学上不同的肿瘤的免疫应答(DongH，ChenL.JMolMed.2003；81(5):281-287；DongH，StromeSE，SalamoaDR,等人NatMed.2002；8(8):793-800)。干扰PD-1/PD-L1相互作用也已经显示在慢性感染系统中增强的T细胞活性。小鼠的慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎(Chroniclymphocyticchoriomeningitis)病毒感染也表现出随着阻断PD-L1而改善的病毒清除率和恢复的免疫力(BarberDL，WherryEJ，MasopustD,等人Nature2006；439(7077):682-687)。感染HIV-1的人源化小鼠显示对病毒血症增强的防护和CD4+T细胞的减少的病毒消耗(Palmer等人，J.Immunol2013)。经由针对PD-L1的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1可以恢复HIV患者(Day，Nature2006；Petrovas，J.Exp.Med.2006；Trautman，NatureMed.2006；D’Souza，J.Immunol.2007；Zhang，Blood2007；Kaufmann，NatureImm.2007；Kasu，J.Immunol.2010；Porichis，Blood2011)、HCV患者[Golden-Mason，J.Virol.2007；Jeung，J.Leuk.Biol.2007；Urbani，J.Hepatol.2008；Nakamoto，PLoSPath.2009；Nakamoto，Gastroenterology2008]或HBV患者(Boni，,J.Virol.2007；Fisicaro，Gastro.2010；Fisicaro等人，Gastroenterology，2012；Boni等人，Gastro.，2012；Penna等人，JHep，2012；Raziorrough，Hepatology2009；Liang，WorldJGastro.2010；Zhang，Gastro.2008)的T细胞的体外抗原特异性功能。也已经显示阻断PD-L1/CD80相互作用可以刺激免疫力(YangJ.,等人，JImmunol.8月1日；187(3):1113-9(2011))。已经显示由阻断PD-L1/CD80相互作用引起的免疫刺激通过与阻断另外的PD-1/PD-L1或PD-1/PD-L2相互作用相结合而得到增强。免疫细胞表型的改变被假设为是败血性休克的重要因素(Hotchkiss,等人，NatRevImmunol(2013))。这些包括PD-1和PD-L1水平和T细胞凋亡的增加(Guignant等人，Crit.Care(2011))。针对PD-L1的抗体可以降低免疫细胞凋亡的水平(Zhang等人，Crit.Care(2011))。此外，缺乏PD-1表达的小鼠与野生型小鼠相比对败血性休克症状更具抗性(YangJ.,等人.JImmunol.8月1日；187(3):1113-9(2011))。研究表明，使用抗体阻断PD-L1相互作用可以抑制不当免疫应答和改善疾病症状。除了增强对慢性抗原的免疫应答之外，也已经显示阻断PD-1/PD-L1路径增强对疫苗接种(包括在慢性感染的情形下的治疗性疫苗接种)的应答(S.J.Ha，S.N.Mueller，E.J.Wherry等人，TheJournalofExperimentalMedicine，第205卷,第3期,第543-555页，2008.；A.C.Finnefrock，A.Tang，F.Li等人，TheJournalofImmunology，第182卷,第2期,第980-987页，2009；M.-Y.Song，S.-H.Park，H.J.Nam，D.-H.Choi，和Y.-C.Sung，TheJournalofImmunotherapy，第34卷,第3期,第297-306页，2011)。PD-1路径是由慢性感染和肿瘤疾病期间的慢性抗原刺激引起的T细胞耗竭中的关键抑制分子。经由靶向PD-L1蛋白来阻断PD-1/PD-L1相互作用已经显示可以在体外和体内恢复抗原特异性T细胞免疫功能，包括在处置肿瘤或慢性感染中增强对疫苗接种的应答。因此，需要阻断PD-L1与PD-1或CD80的相互作用的药剂。
技术实现思路
申请人发现有效化合物，所述化合物具有作为PD-L1与PD-1和CD80的相互作用的抑制剂的活性，并因此可以用于治疗性给药以增强在癌症或感染(包括治疗性疫苗)中的免疫力。提供这些化合物用作具有所期望的稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物，所述期望的稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值对于其成药性(drugability)而言是重要的。在本申请的第一方面中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180301 US 62/637,0091.式(I)的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中：
m为0、1或2；
n’为1、2或3；
Z选自氢、-CH3、-O(CH2)nX和-O(CH2)nAr；其中
n为1、2、3或4；
X选自氢、-CH3、-CF3、CN、-CO2R1、-C(O)NH2、OR1和吡咯烷酮基；
R1为H或C1-C3烷基，其条件为当n为1时，R1为C1-C3烷基；
Ar选自苯并二噁烷基、吲唑基、异喹啉基、异噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基和喹啉基；其中各个环任选地被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基氨基、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)羰基、(C1-C4烷基)磺酰基、酰氨基、氨基羰基、氨基羰基(C1-C3烷基)、-(CH2)qCO2C1-C4烷基、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、硝基、任选地被一个氰基基团取代的苯基、任选地被一个卤素基团取代的苯基氧基、苯基羰基、吡咯和四氢吡喃；且其中q为0、1、2、3或4；
R2选自氢、C1-C3烷基、氰基、卤素和卤代C1-C3烷基；
R3选自其中
v为1或2；
环A为含一个氮原子的5元或6元环，其中所述环通过所述环中的碳原子连接到母体分子部分；和
Rv选自C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基氨基和羟基；
其条件为当R3为时，则n’为2或3；
R4各自独立地选自C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氰基、卤素和卤代C1-C4烷基；和
R5选自-(CH2)pCHO、-(CH2)pCO2H、-(CH2)wOH、-C(O)NR100R101、-CH(CH3)NRqR8和-(CH2)wNRqR8；其中
R100和R101选自氢、C1-C6烷基和羟基(C1-C6烷基)，其任选地被额外的羟基基团取代；或，R100和R101与其所连接的氮原子一起形成6元环，其任选地被羧基基团取代；
p为0、1、2或3；
w为1、2、3或4；
Rq选自氢、C1-C4烷基、苄基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷基、卤代C1-C4烷基、任选被第二羟基基团取代的羟基C1-C6烷基和任选被氰基基团取代的吡啶基(C1-C3烷基)；和
R8选自氢、C1-C4烷基、-(CH2)nN(CH3)2、羧基C2-C6烯基、羧基C1-C6烷基和羟基C1-C6烷基，其中所述羧基C1-C6烷基和所述羟基C1-C6烷基的烷基部分任选地被一个羟基或苯基基团取代，其中所述苯基基团进一步任选地被羟基基团取代；
Rw为-CONH2，
R9选自氢、苄基和甲基；
R9’各自独立地选自氢和C1-C3烷基；
R10选自氢、C1-C3烷基和苄基；
R11选自C2-C4烯基和C1-C4烷基；和
R60选自氢、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基羰基，
或
R8和Rq与其所连接的氮原子一起形成环，所述环选自

其中
s为0、1或2；
z为1、2或3；
Q’选自CHR13”、S、O、NH、NC(O)OC1-C6烷基、N(CH2)2OH和NCH3；
R12和R12’独立地选自氢、-CO2H、羟基C1-C4烷基、氧代和-C(O)NHSO2R16；
R13和R13’独立地选自氢、羟基C1-C4烷基、氧代和-CO2H；
R13”选自羟基C1-C3烷基和-CO2H；
R14各自独立地选自C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基、羧基、卤素、羟基、羟基C1-C4烷基、-NRc’Rd’和苯基氧基羰基，其中所述苯基任选地被硝基基团取代，其中Rc’和Rd’独立地选自氢、C1-C4烷氧基羰基和C1-C4烷基羰基；和
R16选自三氟甲基、环丙基、C1-C4烷基、二甲基氨基和被甲基基团取代的咪唑基。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自


3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为


4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为卤素。


5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为-O(CH2)nAr，其中n为1，且Ar为被一个氰基基团取代的吡啶基。


6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1，且R4为卤素。


7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为


8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为


9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为-CH2OH。


10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为


11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Z为-O(CH2)nAr，其中n为1，且Ar为被一个氰基基团取代的吡啶基；
R2为卤素；
R3选自
m为1；
R4为卤素；和
R5选自和-CH2OH。


12.化合物，其选自
(2S)-1-(5-氯-4-((4-(2-氯-3-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·S·杨，D·R·圣劳伦特，D·R·兰利，P·M·斯科拉，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US