异烟酰胺类AChE-GSK3双抑制剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种AChE/GSK‑3双抑制剂，包含如式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物，本发明专利技术所涉及的化学小分子能够有效的抑制GSK‑3β和AChE的酶活，并且可用于预防或治疗中枢神经系统疾病‑‑阿尔茨海默症。

【技术实现步骤摘要】
异烟酰胺类AChE-GSK3双抑制剂及其制备方法与应用
本专利技术涉及一种化合物及其制备方法与应用，具体涉及异烟酰胺类AChE/GSK-3双抑制剂及其制备方法与应用。
技术介绍
阿尔茨海默症(Alzheimer’sdisease,AD)是临床上最为常见的慢性神经退行性综合症，临床常表现为严重的记忆和认知功能减退、精神及运动障碍等，其严重影响患者的日常行为、认知、记忆和情绪等。迄今为止，人类对AD的成因仍未明了，虽然有多种理论假设及模型，但都未能阐明其与AD形成之间的内在关联，这也成为了AD治疗药物研发的关键瓶颈。当前，美国食品药物监督管理局(FDA)批准用于治疗AD的药物只有胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparticacid,NMDA)受体非竞争性拮抗剂。而这些药物仅能够在疾病的轻度至中度阶段暂时缓解症状，无法阻止疾病的进展。纵观目前的AD防治药物的研究思路，绝大多数寄期望于单一靶向药物。由于AD的病理演变过程涉及诸多环节，通过干预单个靶标的经典方法很难有效地控制或治愈AD。临床在研的单靶向抗AD药物失败率极高，也从侧面提示这一思路的局限性。因此，对于AD这一系统性疾病，针对其病理过程中不同环节设计多靶点药物，合理调节神经微环境，可能会更具优势。近年来，MTDLs的开发已成为设计新型抗AD药物的热门研究领域之一，涉及的靶标包括乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)，组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)，BACE1和5-羟色胺受体等。作为AD的临床症状之一，认知障碍与基底前脑胆碱能神经元的退化和神经递质乙酰胆碱(ACh)的减少密切相关。胆碱能投射神经元主要分布在基底前脑和脑干中，参与运动，唤醒，学习和记忆等功能。中枢胆碱能递质ACh对维持哺乳动物的正常学习和记忆至关重要。AD患者大脑海马和新皮层的乙酰胆碱酯酶(AChE)水平明显高于正常人，使突触之间的ACh水平低于正常人。注射胆碱药物可以增强机体的记忆力，而将抗胆碱能药物东莨菪碱注入侧脑室或海马体中会减慢学习过程。抑制代谢酶AChE能够增加ACh的水平，从而改善认知能力。此外，AChE抑制剂可能会阻止AChE介导的Aβ聚集和沉积。迄今为止，针对该假设设计的AChE抑制剂已经经过临床测试和验证。AChE抑制剂仍然是临床AD治疗的首选，这充分证明了胆碱能假说对AD治疗的价值。糖原合酶激酶3(glycogensynthasekinase-3,GSK-3)是一种丝氨酸/苏氨酸磷酸激酶，是许多细胞学过程中的关键因素，例如细胞结构，凋亡和微管运动。GSK-3β在脑组织内高表达，主要集中在神经元，星形胶质细胞和包涵体中。GSK-3β在神经发育中起重要作用，它控制关键过程，如神经元增殖和分化，神经突伸长和极性以及细胞骨架稳定性。另外，GSK-3β调节突触的可塑性，如神经递质的释放和受体的运输。在神经系统的发育和转化过程中，星形胶质细胞生长锥的适当延长和运动取决于对GSK-3的抑制作用。而溶血磷脂酸通过激活GSK-3从而导致星形胶质细胞生长锥的崩溃和轴突的收缩。此外，微管对于维持神经细胞的结构至关重要，而微管相关蛋白tau(MAPT)是调节微管功能的枢纽。作为关键角色之一，GSK-3使Tau蛋白的Ser396，Ser199和Ser413位点磷酸化，从而触发Tau聚集，进而导致细胞骨架不稳定和轴突异常传递。此外，GSK-3β还可以使丝裂原激活的蛋白激酶激酶1(MEKK1)磷酸化，从而激活c-JunN端激酶(JNK)，从而形成NFT。GSK-3β不仅使tau磷酸化以引起NFT，而且还促进神经炎症，导致突触丧失，最终影响认知和记忆。AChE水解ACh，降低大脑皮层的胆碱能活性，最终导致认知和记忆障碍。这从理论上论证了靶向GSK-3β和AChE在抗AD中可能起到协同的作用。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的目的是提供一种异烟酰胺类AChE/GSK-3双抑制剂。本专利技术的另一个目的是提供所述异烟酰胺类AChE/GSK-3双抑制剂的制备方法，同时还指出该异烟酰胺类AChE/GSK-3双抑制剂在制备治疗阿尔兹海默症药物中的应用。技术方案：本专利技术所述的AChE/GSK-3双抑制剂，包含如式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物：其中，R1选自乙酰基、丙酰基以及环丁甲酰基团；X选自以及基团；R2选自氢、不同数量和位置的卤素取代，以及不同数量和位置的烷基或烷氧基取代基团。所述的AChE/GSK-3双抑制剂，选自以下任一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物：N-(5-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(5-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)异烟酰胺；2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(5-((1-(2-(氟代苄基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)异烟酰胺；N-(5-((1-(2-氯苄基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；2-乙酰氨基-N-(5-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)异烟酰胺；N-(5-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酰胺；N-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺；5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(3,4-二氟苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；N-((1-(3-氯苄基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺；5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(3-甲基苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(2-甲基苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺；N-(1-(3-氯苄基)哌啶-4-基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺；N-(2-(1-(3-氯苄基)哌啶-4-基)乙基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺。所述AChE/GSK-3双抑制剂的制备方法，包括以下步骤：(1)将化合物1和化合物2溶于N,N本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种AChE/GSK-3双抑制剂，其特征在于，包含如式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物：/n

【技术特征摘要】
1.一种AChE/GSK-3双抑制剂，其特征在于，包含如式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物：



其中，R1选自乙酰基、丙酰基以及环丁甲酰基团；
X选自以及基团；
R2选自氢、不同数量和位置的卤素取代，以及不同数量和位置的烷基或烷氧基取代基团。


2.根据权利要求1所述的AChE/GSK-3双抑制剂，其特征在于，选自以下任一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物：
N-(5-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(5-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)异烟酰胺；
2-(环丙烷甲酰胺基)-N-(5-((1-(2-(氟代苄基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)异烟酰胺；
N-(5-((1-(2-氯苄基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺；
2-乙酰氨基-N-(5-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)异烟酰胺；
N-(5-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酰胺；
N-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺；
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(3,4-二氟苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；
N-((1-(3-氯苄基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺；
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(3-甲基苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(2-甲基苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；
5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)-N-((1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲基)烟酰胺；
N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺；
N-(1-(3-氯苄基)哌啶-4-基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺；
N-(2-(1-(3-氯苄基)哌啶-4-基)乙基)-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)异烟酰胺基)烟酰胺。


3.一种如权利要求1所述AChE/GSK-3双抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：



(1)将化合物1和化合物2溶于N,N-二甲基甲酰胺DMF中，加入碳酸钾K2CO3，反应得到化合物3；
(2)将化合物3溶于二氯甲烷DCM中，滴加三氟乙酸TFA，浓缩后溶于DMF中，加入K2CO3和溴化苄，反应得到化合物4a；
(3)将化合物4a、氨基甲酸叔丁酯、Pd2(dba)3、xantphos溶于二氧六环中，反应得到化合物5a；
(4)将化合物6a溶于DCM中，加入K2CO3、4-二甲氨基吡啶DMAP、环丙甲酰氯，反应得到化合物7a；
(5)将化合物7a溶于四氢呋喃/甲醇中，加入氢氧化锂水溶液，反应得到化合物8a；
(6)将化合物8a溶于DMF中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋学阳，柳文媛，孙昊鹏，冯锋，刘畅，海旻，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32