3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺的制备方法技术

本发明专利技术揭示了一种厄达替尼(Erdafitinib)中间体3‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑6‑喹喔啉胺的制备方法，以2,4‑二硝基苯胺为起始原料，依次通过取代、还原和环合等基本单元反应制得目标中间体。该制备过程原料易得、快捷方便、经济环保，适于规模化生产，为厄达替尼的工业化提供了一条新的制备途径。

【技术实现步骤摘要】
3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺的制备方法
本专利技术属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备
，特别涉及一种可用于治疗晚期或转移性膀胱癌药物厄达替尼中间体的制备方法。
技术介绍
厄达替尼(Erdafitinib)是Astex制药发现并由美国医药巨头强生旗下的杨森制药开发的一种FGFR抑制剂。该药曾经获得美国FDA授予的突破性疗法认定和优先审评资格。Erdafitinib于2019年4月获得美国FDA批准上市，商品名为Balversa。Balversa是美国FDA批准的第一种FGFR激酶抑制剂，作为一种口服泛FGFR抑制剂，该药可用于治疗局部晚期或转移性膀胱癌成人患者的药物。因该药物尚未在我国正式上市，不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“厄达替尼”。厄达替尼的化学名为：N1-(3,5-二甲氧基苯基)-N2-(1-甲基乙基)-N1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-yl)-6-喹喔啉基]-1,2-乙基二胺。国际专利WO2011135376、WO2012073017和WO2019109069报道了厄达替尼或其类似物的合成路线和制备方法。其基本合成思路是以取代的喹喔啉母核为原料，一方面首先通过喹喔啉上形成卤素取代，再通过不同的卤素官能团与1-甲基吡唑环的硼酸酯衍生物经过Suzuki碳碳偶联反应形成喹喔啉吡唑中间体；另一方面通过喹喔啉上另一卤素官能团，与侧链胺基进行取代反应，形成另一胺基侧链。当然，胺基侧链的形成还可以通过喹喔啉环上的硝基先转化为胺基，再与相应的卤代烃发生胺基取代反应，亦可以完成另一胺基取代侧链的形成。考察现有文献所描述的厄达替尼及其及其衍生物的合成方法，虽然喹喔啉母核以及胺基侧链胺的制备方法不尽相同，喹喔啉母核与吡唑及胺基侧链的链接顺序和时机也存在差异，制备过程对基本单元反应的选择也有所不同，但喹喔啉与吡唑侧链的链接方式均采用了先卤代，再与吡唑的硼酸酯发生碳碳偶连反应而制得；其合成路线示意如下：由此可以看出，厄达替尼合成的关键技术之一就是解决如下两个中间体A或B的合成，即克服吡唑链接时可能产生的位置异构。如何高效快捷地制备其核心中间体7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(A)或3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺(B)，对于厄达替尼的制备具有非常重要的现实意义。为此，本研究采用新的合成技术，通过氨基的定位和硝基的适时还原转化，克服其位置异构，方便快捷地制备出目标中间体。该制备技术为厄达替尼原料药的工业化生产提供了一条新的有价值的途径。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的厄达替尼(Erdafitinib)中间体3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺(I)的制备方法，该制备方法设计新颖和步骤简洁，有利于该药品的质量提升和工业化生产，并能促进该原料药的经济技术发展。为了实现上述目的，本专利技术所提供的主要技术方案如下：一种厄达替尼中间体3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺(I)的制备方法，该制备方法包括如下步骤：该制备方法包括如下步骤：2,4-二硝基苯胺(II)和2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(III)发生取代反应制得1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2,4-二硝基)苯基氨基]乙酮(IV)，1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2,4-二硝基)苯基氨基]乙酮(IV)与金属铟在盐酸的作用下发生还原环合反应制得厄达替尼中间体3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺(I)；其合成路线示意如下：此外，本专利技术还提供如下附属技术方案：所述缩合反应的投料比为2,4-二硝基苯胺(II)(1当量)和2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(III)(0.5～1.5当量)，优选2,4-二硝基苯胺(II)(1当量)和2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(III)(1当量)。所述取代反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、甲苯或水，优选水。所述取代反应的温度为50～150℃，优选100～110℃。所述还原环合反应的投料比为1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2,4-二硝基)苯基氨基]乙酮(IV)(1当量)、铟(4～5当量)和盐酸(6～8当量)，优选1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2,4-二硝基)苯基氨基]乙酮(IV)(1当量)、铟(4.5当量)和盐酸(7当量)所述还原环合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或水，优选水。所述还原环合反应的温度为50～150℃，优选100～110℃。利用上述制备得到的目标中间体3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺(I)，参照文献WO2011135376A1，可方便地制备得到厄达替尼，反应式如下：本专利技术所涉及的厄达替尼中间体3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺(I)制备方法，通过以2,4-二硝基苯胺(II)为起始原料，依次经过取代、还原和环合等反应，使其制备过程原料易得、快捷方便、经济环保，适于大规模工业化生产。具体实施方式以下结合数个较佳实施例对本专利技术技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中，原料2,4-二硝基苯胺(II)和2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(III)的制备分别参考文献“SyntheticCommunications,31(7),1123-1127；2001”和“JournalofMedicinalChemistry,61(3),1001-1018；2018”对相同化合物的制备方法。实施例一：于反应瓶中加入2,4-二硝基苯胺(II)(9.2g，50mmol)、2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(III)(10.5g，50mmol)和水150mL，升温至100～110℃，回流搅拌反应3～4小时。冷却至室温，用乙酸乙酯萃取三次，干燥，浓缩，得淡黄色油状物1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2,4-二硝基)苯基氨基]乙酮(IV)13.4g，收率87.9％，EI-MSm/z:306[M+H]+。实施例二：于反应瓶中加入1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2,4-二硝基)苯基氨基]乙酮(IV)(7.6g,25mmol)、金属铟(12.6g，0.11mol)、2N盐酸(87.5mL，0.175mol)和水100mL。升温至100～110℃，回流搅拌反应5～6小时。冷却至室温，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水以及水洗涤，干燥，减压蒸馏回收溶剂，所得残余物用乙酸乙酯/正己烷(体积比1:2)重结晶，得浅淡黄色固体3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺(I)4.6g，收率为81本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种厄达替尼(Erdafitinib)中间体3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺的制备方法，其中该中间体的化学结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种厄达替尼(Erdafitinib)中间体3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺的制备方法，其中该中间体的化学结构式如下：



其特征在于其制备方法包括如下步骤：2,4-二硝基苯胺和2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮发生取代反应制得1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2,4-二硝基)苯基氨基]乙酮；所述1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2,4-二硝基)苯基氨基]乙酮与金属铟在盐酸的作用下发生还原环合反应制得厄达替尼中间体3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺。


2.根据权利要求1所述厄达替尼中间体3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺的制备方法，其特征在于：所述缩合反应投料比为2,4-二硝基苯胺(1当量)和2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(0.5～1.5当量)。


3.根据权利要求1所述厄达替尼中间体3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：许学农，
申请(专利权)人：苏州明锐医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32