【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种哒嗪类化合物及其制备方法、药物组合物和应用，尤其涉及一种具有cd73抑制活性的哒嗪类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。
技术介绍
1、胞外-5'-核苷酸酶(ecto-5'-nucleotidase，cd73)是一种细胞膜上的糖蛋白，通过催化胞外5'-磷酸腺苷(5'-amp)水解为腺苷参与腺苷通路的调控。研究表明，cd73-腺苷通路在维护机体免疫稳态和控制免疫耐受中具有重要作用。在正常生理状态下，cd73广泛低表达于不同组织的细胞表面，而在肿瘤微环境(tme)中呈现高表达状态。肿瘤组织内缺氧条件下，可诱导肿瘤细胞内产生的缺氧诱导因子(hif)可与cd73基因启动子中缺氧应答元件(hre)直接结合，从而促进cd73的转录。cd73的催化水解产物腺苷可通过激活癌细胞表面腺苷受体，增加细胞内camp水平，而camp与cd73基因启动子中的camp应答元件(cre)直接结合，进而正反馈性上调cd73基因的转录。另有研究发现，乳腺癌中雌激素受体(er)负调控cd73的表达，er的缺失可显著增强cd73的表达。
2、如细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla-4)、程序性死亡受体1(pd-1)及其配体pd-l1一样，cd73在肿瘤免疫逃逸中起重要作用。肿瘤细胞通过上调cd73的表达营造免疫抑制微环境。临床上，在大多数预后不良的癌症中都发现cd73过表达和活性增强。在tme中，cd73过表达会导致atp的消耗以及腺苷的积累，从而抑制效应t细胞(teffs)，并且促进调节性t(tregs)细胞的分化和增殖，进而帮助
3、cd73水解amp形成的胞外腺苷通过与细胞表面腺苷受体相互作用来激活下游g蛋白偶联信号，从而发挥其免疫调节作用。高浓度的胞外腺苷可明显抑制浸润性teffs，特别是cd8+teffs增殖及其细胞毒作用，抑制自然杀伤(nk)细胞的杀伤能力，增强tregs的免疫抑制活性。此外，胞外腺苷还能调节树突状细胞的发育，降低其呈递肿瘤抗原的能力，促进髓源性抑制细胞(mdscs)的扩张和激活，诱导巨噬细胞向耐受性表型分化。值得一提的是，cd73还重要的非酶水解功能，其作为调节细胞和细胞外基质成分相互作用的信号和黏附分子，可以调控细胞的粘附和转移能力，促进肿瘤细胞的浸润和转移。
4、研究表明，cd73在大多数实体瘤中呈高表达，包括乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胃癌、胆囊癌、前列腺癌等，并与肿瘤分期、病理类型以及预后转归密切相关。多项临床前研究表明，抑制cd73的活性可以逆转其介导的免疫逃逸，并且在临床试验中cd73抑制剂与免疫疗法(如免疫检查点pd-1/pd-l1抑制剂)以及化疗药物联合使用的增效作用已经初显。然而，目前已报道的cd73小分子抑制剂结构单一，并且大多数为腺苷类似物，因此研发活性高且成药性好的非腺苷类cd73小分子抑制剂具有重要意义。
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术的第一目的是提供一中具有高效的cd73抑制活性的哒嗪类化合物，第二目的是提供一种所述化合物的制备方法，第三目的是提供一种含有所述化合物的药物组合物，第四目的是提供一种所述化合物及其药物组合物的药物应用。
2、技术方案：本专利技术所述的哒嗪类化合物具有式i的结构，还包含其立体异构体、内消旋体、外消旋体、前药、结晶、药学上可接受的盐或它们的混合物，
3、
4、其中：
5、x选自ch2、nh、o、s，或者x不存在；
6、r1选自氢、c1-c6烷基或(ch2)nar；其中，n选自0-3的整数，ar选自3-8元环烷基、6-12元芳基或5-12元芳杂环；所述的芳杂环包含1-3个选自n、o或s的杂原子，所述的烷基、环烷基、芳基或芳杂环被一个或多个r3取代；
7、r3选自氢、卤素、硝基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、苯基或c1-c6卤代烷基；
8、r2选自羟基、氨基、卤素、羧基、c(o)nr4r5、c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基、4-6元杂环基、6-12元芳基或4-12元芳杂环；所述的杂环或芳杂环包含1-3个选自n、o或s的杂原子，所述的羧基、烷氧基、芳基、杂环或芳杂环被一个或多个r6取代；
9、r6选自氢、卤素、氰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、c3-c6杂环烷基、c1-c6卤代烷基或c1-c6卤代烷氧基；
10、r4、r5各自独立地选自氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基，或者r4、r5与所连接的n一起形成4-7元杂环基。
11、优选，上述结构中：
12、x选自ch2、nh、o、s，或者x不存在；
13、r1选自氢、c1-c6烷基或(ch2)nar；其中，n选自0-3的整数，ar选自环丙基、环已基、苯基、吡啶环、吲哚环、苯并噻吩环或噻吩环；所述的烷基或苯基被一个或多个r3基团取代；
14、r3选自氢、卤素、硝基、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基；
15、r2选自羟基、氨基、卤素、co2ch3、c(o)nr4r5、c1-c6烷氧基、环丙基、吡咯烷-1-基、苯基或五元芳杂环；所述的芳杂环包含1-2个选自n、o或s的杂原子，所述的烷氧基或芳杂环被0-2个卤素、甲基或氰基取代；
16、r4、r5各自独立地选自氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基，或者r4、r5与所连接的n一起形成氮杂环丁烷或吡咯烷-1-基。
17、优选，上述结构中：
18、x选自nh、o、s，或者x不存在；
19、r1选自甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟丙基、环丙基或(ch2)nar；其中，n选自2-3的整数，ar选自环已烷、苯基、吡啶环、吲哚环、苯并噻吩环或噻吩环，所述的苯基被0-2个卤素、硝基、甲基、甲氧基或三氟甲基取代；
20、r2选自羟基、氨基、卤素、co2ch3、c(o)nr4r5、甲氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、环丙基、吡咯烷-1-基、苯基、五元芳杂环；所述的芳杂环选自噻吩、呋喃、吡唑或异噁唑，所述的芳杂环被0-2个甲基或氰基取代；
21、r4、r5各自独立地选自氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基，或者r4、r5与所连接的n一起形成氮杂环丁烷或吡咯烷-1-基。
22、优选，-x-r1选自以下任一的基团：
23、
24、优选，r2选自以下任一的基团：
25、
26、优选，本专利技术所述的哒嗪类化合物选自以下任一的化合物：
27、
28、
29、
30、
31、优选，本专利技术所述的药学上可接受的盐为所述化合物与选自以下任一的酸形成的盐：
32、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种哒嗪类化合物，其特征在于，具有式I的结构，还包括其立体异构体、互变异构体、溶剂化物的盐、结晶、药学上可接受的盐或它们的混合物，
2.根据权利要求1所述的哒嗪类化合物，其特征在于，所述结构中：
3.根据权利要求1所述的哒嗪类化合物，其特征在于，所述结构中：
4.根据权利要求1所述的哒嗪类化合物，其特征在于，选自以下任一的化合物：
5.根据权利要求1所述的哒嗪类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述化合物与选自以下任一的酸形成的盐：
6.一种权利要求1所述的哒嗪类化合物的制备方法，其特征在于，选自以下任一的方法：
7.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的哒嗪类以及药学上可接受的载体。
8.一种权利要求1所述的哒嗪类化合物或者权利要求7所述的药物组合物在制备CD73抑制剂药物中的应用。
9.一种权利要求1所述的哒嗪类化合物或者权利要求7所述的药物组合物在制备免疫调节剂药物中的应用。
10.根据权利要求8或9所述的应用，其特征在于，所述药物为预防和/或治
...【技术特征摘要】
1.一种哒嗪类化合物，其特征在于，具有式i的结构，还包括其立体异构体、互变异构体、溶剂化物的盐、结晶、药学上可接受的盐或它们的混合物，
2.根据权利要求1所述的哒嗪类化合物，其特征在于，所述结构中：
3.根据权利要求1所述的哒嗪类化合物，其特征在于，所述结构中：
4.根据权利要求1所述的哒嗪类化合物，其特征在于，选自以下任一的化合物：
5.根据权利要求1所述的哒嗪类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述化合物与选自以下任一的酸形成的盐：
6.一种权利要求1所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：赖宜生，徐宇，刘芷宁，张文壮，陈西敬，刘丹，刘晶晶，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。