【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成，具体涉及一种罗沙司他关键中间体的合成方法。
技术介绍
1、罗沙司他(roxadustat)，化学名n-(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基甘氨酸，结构式如下：
2、罗沙司他商品名：爱瑞卓，是一种小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(hif-phi)，可以通过调控体内缺氧诱导因子(hif)的表达来控制epo的含量，从而增加血红蛋白的含量、提高体内血细胞的含量和增加铁的吸收与利用，主要用于治疗慢性肾病和终末期肾病相关的贫血症。
3、4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯(iv)是合成罗沙司他的关键中间体，其结构如下所示：
4、现有技术中，wo2014014834公开了一种合成罗沙司他中间体的改进方法：化合物i的异喹啉环的c-1位被二甲胺基甲基取代，接着酸酐酰化、钯碳氢化完成化合物i的甲基化反应得到关键中间体iv，反应式如下：
5、但该工艺在乙酰化时，异喹啉环c-4位的羟基也会部分发生酯化，需要先在dmf溶剂中通过吗啉处理转化为iii，使得操作步骤更加繁琐，此外该过程中还涉及高压氢化反应，对工艺安全要求较高。
6、虽然现有的文献中还报道了iv的其他合成方法，但多存在步骤繁琐，产率较低，分离困难，原料昂贵，环境不友好等问题，因此如何高效的合成中间体iv尤为重要。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术中存在的不足，提供一种反应条件温和、步骤简单、环境友好的罗沙司他
2、本专利技术的技术方案是：
3、一种罗沙司他关键中间体的合成方法，以中间体4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯i为起始原料，以四甲基乙二胺tmeda作为甲基化试剂，并加入光催化剂混合于有机溶剂中，在光照条件下一步反应制备得到关键中间体iv，其结构式如下：
4、
5、进一步地，一种罗沙司他关键中间体的合成方法，包括如下步骤：
6、步骤s1，将原料i和光催化剂混合，然后加入有机溶剂和tmeda，再充入保护气体，在光照、反应温度为50-70℃条件下搅拌反应12-24h，点板确认反应完毕后，得到反应液；
7、其中，原料i、tmeda和光催化剂的摩尔比为(0.1～0.2)：(0.2～0.6)：(2％～3％)；原料i与溶剂的摩尔体积比为(0.1～0.2)：1～2mmol/ml；
8、步骤s2，将反应液真空旋干，硅胶柱层析纯化，得到白色固体iv。
9、进一步地，有机溶剂为乙腈、甲醇或乙醇中的一种。
10、优选地，有机溶剂为甲醇。
11、进一步地，光催化剂为ir[df(cf3)ppy]2(dtbbpy)pf6、4czipn或fac-ir(ppy)3中的一种。
12、优选地，光催化剂为ir[df(cf3)ppy]2(dtbbpy)pf6。
13、进一步地，所用光源的波长为450-460nm，如以led灯作为光源。
14、进一步地，保护气体为氮气或氩气。
15、与现有技术相比，本专利技术提供的罗沙司他关键中间体的合成方法，有益效果在于：
16、一、本专利技术提供的罗沙司他关键中间体的合成方法，以中间体4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯i为起始原料，以四甲基乙二胺作为甲基化试剂，在光催化剂条件下，通过光照一步反应制备得到关键中间体iv，避免了现有技术中使用高压氢气作为还原剂，具有反应条件温和、工艺简单、操作安全、环境友好等特点。
17、二、本专利技术提供的罗沙司他关键中间体的合成方法，通过优化合成工艺的具体参数，以提高关键中间体iv的产率。
18、三、本专利技术提供的罗沙司他关键中间体的合成方法，光催化剂用量少，降低了原料成本，且产率得到明显提高。
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1.一种罗沙司他关键中间体的合成方法，其特征在于，以中间体4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯I为起始原料，以四甲基乙二胺TMEDA作为甲基化试剂，并加入光催化剂混合于有机溶剂中，在光照条件下一步反应制备得到关键中间体IV，其结构式如下：
2.根据权利要求1所述的罗沙司他关键中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的罗沙司他关键中间体的合成方法，其特征在于，有机溶剂为乙腈、甲醇或乙醇中的一种。
4.根据权利要求3所述的罗沙司他关键中间体的合成方法，其特征在于，有机溶剂为甲醇。
5.根据权利要求2所述的罗沙司他关键中间体的合成方法，其特征在于，光催化剂为Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6、4CzIPN或fac-Ir(ppy)3中的一种。
6.根据权利要求5所述的罗沙司他关键中间体的合成方法，其特征在于，光催化剂为Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6。
7.根据权利要求2所述的罗沙司他关键中间体的合成方法，其特征在于，所用光源的波长为450-460
8.根据权利要求2所述的罗沙司他关键中间体的合成方法，其特征在于，保护气体为氮气或氩气。
...【技术特征摘要】
1.一种罗沙司他关键中间体的合成方法，其特征在于，以中间体4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯i为起始原料，以四甲基乙二胺tmeda作为甲基化试剂，并加入光催化剂混合于有机溶剂中，在光照条件下一步反应制备得到关键中间体iv，其结构式如下：
2.根据权利要求1所述的罗沙司他关键中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的罗沙司他关键中间体的合成方法，其特征在于，有机溶剂为乙腈、甲醇或乙醇中的一种。
4.根据权利要求3所述的罗沙司他关键中间体的合成方法，其特征在于，有机溶剂为甲醇。
【专利技术属性】
技术研发人员：阳华，向皞月，刘芳，袁楚平，王海龙，
申请(专利权)人：中南大学，
类型：发明
国别省市：
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