【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物领域，特别涉及一种甘草次酸衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
1、血栓性疾病(局部血液凝固)，是人类发病率和致死率最高的疾病之一，严重威胁人类的健康。目前临床上主要使用抗凝药物用于静脉和动脉血栓栓塞性疾病的预防和治疗。传统的抗凝药物存在诸多限制，如治疗窗狭窄、起效和失效慢、抗凝效果会被含维生素k的食物减弱、与许多药物有相互作用、会引起出血并发症而需要频繁监测。传统抗凝药物已经无法满足相关疾病在临床治疗上需求，迫切需要研发具备：抗凝效果好、安全性高、特异性强、药效学与药动学可预测、起效迅速及消除及时、有效治疗窗口宽、无需临床监测、口服给药、与食物和其他药物相互作用少的新一代抗凝药物。在血液凝固的串联反应过程中fxa处在内、外源凝血途径交汇的中心位置，fx是新一代抗凝剂理想的靶标，首个上市的fxa抑制剂-利伐沙班意外高达600毫克(口服日剂量10mg)的罕见病例报告中也无出血并发症，这进一步证实fxa抑制剂作为抗凝药具有较好的安全性。而来自植物界的甘草次酸已被证实是fxa抑制剂的理想先导化合物，但不同的甘草次酸衍生物活性差异显著，很多甚至没有药物活性。
技术实现思路
1、鉴于此，本专利技术提出一种甘草次酸衍生物及其制备方法与应用。
2、本专利技术的技术方案是这样实现的：甘草次酸衍生物，所述甘草次酸衍生物的结构式如式a所示：
3、
4、本专利技术甘草次酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
5、(1)将甘草次酸和四氢呋喃的溶
6、(2)向甘草次酸的甲酯中间体、二氯甲烷的溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑，得反应液；反应液经饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥过滤，真空浓缩后以乙酸乙酯：石油醚为洗脱剂经硅胶柱纯化，得到化合物a。
7、进一步的，步骤(1)中，所述甘草次酸、四氢呋喃、碘甲烷、碳酸钾的比例为20-25mmol：200-220ml：63-65mmol：63-65mmol。
8、进一步的，步骤(1)中，所述油浴锅的温度为40-45℃，所述搅拌反应时间为8-12h。
9、进一步的，步骤(1)中，所述甲醇-水的体积比为0.9-1.1：0.9-1.1。
10、进一步的，步骤(2)中，所述甘草次酸的甲酯中间体、二氯甲烷、叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑的比例为1.0-1.1mmol、15-20ml：1.1-1.2mmol：2.0-2.1mmol。
11、进一步的，步骤(2)中，所述乙酸乙酯：石油醚的体积比为0.9-1.1：9-11。
12、具体地，本专利技术的甘草次酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
13、(1)按照以下用量比例，将甘草次酸20-25mmol、四氢呋喃200-220ml的溶液中加入碘甲烷63-65mmol和碳酸钾63-65mmol，得混合物；混合物在40-45℃的油浴锅中搅拌8-12h，得反应液；反应液依次经水(250-350ml)、饱和氯化钠溶液(250-350ml)洗涤后，干燥，真空浓缩，得到白色固体粗产物，粗产物经甲醇-水(甲醇：水＝48-52：0.9-1.1,v/v)重结晶得到甘草次酸的甲酯中间体；
14、(2)按照以下用量比例，向甘草次酸的甲酯中间体1.0-1.1mmol、二氯甲烷15-20ml溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷1.1-1.2mmol和咪唑2.0-2.1mmol，得反应液；反应液经饱和碳酸氢钠溶液(40-60ml，2-4次)和饱和氯化钠溶液(40-60ml)洗涤，无水硫酸钠干燥过滤，真空浓缩后以体积比0.9-1.1：9-11的乙酸乙酯：石油醚为洗脱剂经硅胶柱纯化，得到化合物a。
15、本专利技术所述的甘草次酸衍生物在制备抗凝或/和抗炎药物中应用。
16、本专利技术所述的甘草次酸衍生物在制备凝血因子fxa抑制剂中应用。
17、与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
18、(1)本专利技术合成新结构的甘草次酸衍生物，具有良好的抗凝和抗炎活性，可较好应用于制备同时具有抗凝和抗炎用途的药物。
19、(2)本专利技术制备的甘草次酸衍生物(化合物a)，具有一药双功能，具有更高的应用价值。
20、(3)本专利技术制备方法，制备的化合物a纯度高，制备工艺简单，容易实施。
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1.一种甘草次酸衍生物，其特征在于，所述甘草次酸衍生物的结构式如式A所示：
2.权利要求1所述的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述甘草次酸、四氢呋喃、碘甲烷、碳酸钾的比例为20-25mmol：200-220mL：63-65mmol：63-65mmol。
4.根据权利要求2所述的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述油浴锅的温度为40-45℃，所述搅拌反应时间为8-12h。
5.根据权利要求2所述的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述甲醇-水的体积比为0.9-1.1：0.9-1.1。
6.根据权利要求2所述的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述甘草次酸的甲酯中间体、二氯甲烷、叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑的比例为1.0-1.1mmol、15-20mL：1.1-1.2mmol：2.0-2.1mmol。
7.根据权利要求2所述的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，
8.根据权利要求2所述的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
9.权利要求1所述的甘草次酸衍生物在制备抗凝或/和抗炎药物中应用。
10.权利要求1所述的甘草次酸衍生物在制备凝血因子FXa抑制剂中应用。
...【技术特征摘要】
1.一种甘草次酸衍生物，其特征在于，所述甘草次酸衍生物的结构式如式a所示：
2.权利要求1所述的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述甘草次酸、四氢呋喃、碘甲烷、碳酸钾的比例为20-25mmol：200-220ml：63-65mmol：63-65mmol。
4.根据权利要求2所述的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述油浴锅的温度为40-45℃，所述搅拌反应时间为8-12h。
5.根据权利要求2所述的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述甲醇-水的体积比为0.9-1.1：0....
【专利技术属性】
技术研发人员：王烁今，陈亮，李友宾，徐俊裕，王燕，王雪松，钟梅莲，卜泓月，廖菊婷，
申请(专利权)人：海南医学院，
类型：发明
国别省市：
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