【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种n-苄基咪唑类衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。
技术介绍
1、cyp4酶是cyp450家族中一类主要负责代谢内源性物质的代谢酶，其底物包括内源性脂肪酸、白三烯b4、前列腺素等。生理条件下，cyp4酶分工协作完成不同生理底物的代谢，协助机体维持正常的生理机能。病理条件下，cyp4酶负责许多二十烷类信号通路的激活和失活。因此，为包括炎症、癌症、代谢紊乱性疾病在内的多种疾病的治疗提供了一个潜在的药物作用靶点。cyp4z1是一种新的cyp4家族成员，2004年被发现在人乳腺癌中过度表达，与高级别肿瘤和预后不良有关。另有研究也表明，cyp4z1转录水平与肿瘤分级升高和肿瘤侵袭性增加相关。cyp4z1在体内和体外都能促进血管生成和肿瘤生长，cyp4z1的催化底物花生四烯酸的关键代谢物，即20-羟基二十碳三烯酸(20-hete)和1,4-环氧二十碳三烯酸(14,15-eet)，被认为通过影响血管生成、肿瘤生长和转移在人类癌症进展中发挥作用。cyp4z1的内源性乳腺特异性表达为乳腺癌治疗提供了一条新的途径，cyp抑制剂已经成功开发用于抗癌治疗。
2、随着cyp4酶在疾病的病理生理学中的作用被揭示，开发小分子抑制剂抑制cyp4酶逐渐成为多种相关疾病的治疗策略。但由于cyp4酶蛋白共晶结构的缺失，cyp4酶抑制剂的开发进展缓慢。目前，cyp4酶抑制剂的开发主要依靠模拟cyp4酶的内源性底物结构、高通量筛选等。研究发现n-苄基咪唑是一种有效的cyp4z1抑制剂。在10μm浓度下，n-苄基咪唑对cyp4z1的抑
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术所要解决的技术问题是提供了一种对cyp4zl蛋白酶有明显抑制作用的n-苄基咪唑类衍生物。
2、技术方案：为解决上述技术问题，本专利技术提供n-苄基咪唑类衍生物，包括如通式(ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐、消旋体：
3、
4、其中，r1选自：氢、卤素、c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、c1-c8卤代烷基、氨基或者c1-c8烷基取代氨基；
5、n为1-8；
6、r2选自：酯基、c1-c8烷基、氧原子、硫原子或者酰胺基；
7、r3选自：氢、羧基、c1-c7烷氧基羰基、c1-c7烷基、酰胺基或者甲酸苯基。其中，所述r1选自：氢、卤素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基；
8、n为1-7；
9、r2选自：酯基、c1-c4烷基、氧原子或者酰胺基；
10、r3选自：氢、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、c1-c7烷基。
11、其中，所述r1选自：氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基；
12、n为1-7；
13、r2选自：亚甲基、酯基、氧原子或者酰胺基；
14、所述r3选自：氢、羟基、羧基、c1-c7烷基。
15、其中，所述化合物或其药学上可接受的盐、消旋体选自以下化合物：
16、
17、
18、
19、本专利技术还提供了一种制备所述n-苄基咪唑类衍生物的方法，包括以下步骤：
20、(1)中间体与咪唑反应可以得到所述通式(ⅰ)中，r2为酯基、酰胺，r3为甲基和乙基的化合物和酯类中间体；
21、(2)在步骤(1)中所述的酯类中间体中加入dibal-h，乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦，得到的中间体；通入氢气还原双键，烷基反应得到r3为羧基的化合物，或通过酯基还原反应得到r3为羟基的化合物。
22、其中，当r3为羧酸时，
23、(1-1)对溴甲基苯烷基甲酸或乙酸在二氯亚砜的作用下在烷基醇中生成中间体1；所述的烷基酸为c1-c7烷基酸；所述的烷基醇为c1-c3烷基醇；
24、(1-2)步骤(1-1)中所述的中间体1与咪唑在碳酸钾的作用下生成相应的苄基咪唑；
25、(1-3)步骤(1-2)中所述的苄基咪唑和dibal-h反应，酯基被还原成醛，得到中间体2；
26、(1-4)步骤(1-3)中所述的中间体2与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦反应延长两个c链，重复上述步骤合成需要长度的烷基酯，得到中间体3；
27、(1-5)步骤(1-4)中所述的中间体3通过氢气还原双键，再在氢氧化钠的作用下水解成r3取代基为羧酸的n-苄基咪唑衍生物；
28、当r2为酯基，r3为c1-c7烷基时，
29、(2-1)对溴甲基苯烷基酸和烷基醇在缩合剂edci和催化剂dmap的作用下发生缩合反应生成中间体；所述的烷基醇为c1-c7烷基醇；
30、(2-2)步骤(2-1)中所述的中间体与咪唑反应生成n-苄基咪唑衍生物；
31、当r2为氧原子，r3为c1-c7烷基时，
32、(3-1)对溴甲基烷基酸在二氯亚砜的作用下在烷基醇中生成中间体1；所述的烷基酸为c1-c7烷基酸；所述的烷基醇为c1或c2烷基醇；
33、(3-2)步骤(3-1)中所述的中间体在氢化铝锂的作用下还原成醇，得到中间体2；
34、(3-3)步骤(3-2)中所述的中间体2在钠氢的作用下与1-溴烷烃反应生成相应的n-苄基咪唑衍生物；所述的1-溴烷烃为c1-c7烷烃；
35、当r2为酰胺，r3为c1-c7烷基时：
36、(4-1)对溴甲基苯烷基酸和烷基醇在缩合剂hatu和催化剂dipea的作用下发生缩合反应生成中间体；所述的烷基醇为c1-c7烷基醇；
37、(4-2)步骤(4-1)中得到的中间体与咪唑反应生成n-苄基咪唑衍生物。
38、本专利技术还提供了一种药物组合物，包括所述n-苄基咪唑类衍生物。
39、其中，还包含药学上可接受的载体或辅料。
40、本专利技术还提供了所述n-苄基咪唑类衍生物或所述的药物组合物在制备具有cyp4z1抑制活性的抑制剂中的应用。
41、本专利技术还提供了所述n-苄基咪唑类衍生物或所述的药物组合物在制备治疗和预防癌症的药物中的应用。
42、其中，癌症包括乳腺癌。
43、其中，所述n-苄基咪唑类衍生物的浓度为0.25～10μm。
44、进一步地，在抑制mcf-7细胞中cyp4z1活性时，所述n-苄基咪唑类衍生物的浓度为2.5～10μm。
45、进一步地，在抑制mda-mb-231细胞中cyp4z1活性时，所述n-苄基咪唑类衍生物的浓度为0.25～1.0μm。
46、本专利技术化合物或药物组合物的施用方法没有特别限制，代表性的施用方式包括(但不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)和局部给药。
47、本专利技术本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种N-苄基咪唑类衍生物，其特征在于，包括如通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐、消旋体：
2.根据权利要求1所述的N-苄基咪唑类衍生物，其特征在于，所述R1选自：氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
3.根据权利要求1所述的N-苄基咪唑类衍生物，其特征在于，所述R1选自：氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基；
4.根据权利要求1所述的N-苄基咪唑类衍生物，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐、消旋体选自以下化合物：
5.一种制备权利要求1～4任一项所述N-苄基咪唑类衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，当R3为羧酸时，
7.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～4任一项所述N-苄基咪唑类衍生物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，还包含药学上可接受的载体或辅料。
9.权利要求1～4任一项所述N-苄基咪唑类衍生物或权利要求7所述的药物组合物在制备具有CYP4Z1抑制活性的抑制剂中的应用。
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...【技术特征摘要】
1.一种n-苄基咪唑类衍生物，其特征在于，包括如通式(ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐、消旋体：
2.根据权利要求1所述的n-苄基咪唑类衍生物，其特征在于，所述r1选自：氢、卤素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基；
3.根据权利要求1所述的n-苄基咪唑类衍生物，其特征在于，所述r1选自：氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基；
4.根据权利要求1所述的n-苄基咪唑类衍生物，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐、消旋体选自以下化合物：
5.一种制备权利要求1～4任一项所述n-苄基咪唑类衍生物的方法，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐盛涛，郑禄枫，周蔓珍，陆昱，徐进宜，黄馨霆，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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