【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类联苯基取代的五元杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和应用，具体涉及一类具有pd-1/pd-l1蛋白-蛋白相互作用抑制活性的联苯基取代的五元杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。
技术介绍
1、癌症是一类严重危害人类生命健康的基因变异性疾病。程序性死亡受体(pd-1)及其配体pd-l1/2是免疫检查点中重要的共抑制分子，它们在宿主的固有免疫和适应性免疫应答中起负调控作用，因此在机体的免疫稳态中发挥重要的调节作用。研究发现多种肿瘤通过上调自身和肿瘤微环境的pd-l1表达，持续激活pd-1/pd-l1信号通路，抑制t细胞的功能，导致肿瘤免疫逃逸的发生。肿瘤免疫疗法是利用人体自身免疫系统对肿瘤细胞进行杀伤。肿瘤免疫疗法在临床上不断取得的成功，使得肿瘤免疫疗法成为目前炙手可热的肿瘤治疗手段。
2、免疫逃逸是恶性肿瘤的一种基本特征。在正常生理条件下，人体的免疫系统能够识别出“异己分子”并及时进行清除。但对于肿瘤患者而言，由于机体免疫能力的下降和肿瘤细胞特殊的生物学特征，使得肿瘤细胞可以通过各种不同的机制逃避免疫系统的识别和杀灭，最终得以在体内生存与发展，即免疫逃逸现象。肿瘤免疫逃逸是一个复杂的病理过程，涉及到患者的免疫系统和肿瘤细胞的生物学特征，比如肿瘤的异质性、能量代谢和肿瘤干细胞等。尽管目前我们对肿瘤免疫逃逸的机制还不是十分清楚，但已经认识到免疫检查点与之密切相关，因此基于免疫检查点的药物研发已成为肿瘤免疫疗法中进展最快的一类，其中pd-1/pd-l1单抗药物和小分子抑制剂的研发已成为当今全球新药研
3、细胞毒性t淋巴细胞相关分子-4(ctla-4)、程序性细胞死亡受体-1(pd-1)和程序性细胞死亡配体-1(pd-l1)是最广泛研究和公认的抑制性检查点途径。免疫检查点的共刺激分子主要包括cd27、cd40、ox40、gitr、cd137、ox40和icos等，而共抑制分子则主要为ctla-4、pd-1、pd-l1、pd-l2、tim-3、vista和ido等。其中，共刺激分子可以增强免疫应答，从而有利于免疫细胞清除“异己分子”；而共抑制分子则对免疫起着负性调节作用，从而维护机体的免疫稳态，避免过度免疫而造成组织损伤。目前pd-1/pd-l1作为肿瘤免疫治疗的靶点已得到充分的确证。pd-1除了表达在成熟的t细胞外，还可以低水平表达在胸腺内的cd4-cd8-t细胞、b细胞、树突状细胞(dc)和自然杀伤(nk)细胞。pd-1有两个配体，其中pd-l1主要表达在成熟的t细胞、b细胞以及一些非造血类型细胞，但pd-l1可以在炎症因子(如ifn-γ、tnf-α和vegf)的诱导下于多种细胞上表达。pd-l2表达范围相对较窄，主要是在巨噬细胞和dc细胞中表达。当pd-1与其配体结合后会引起胞质区itsm结构域中的酪氨酸发生磷酸化，从而通过招募tcr附近的shp-2磷酸酶，抑制tcr近端激酶的活化，导致tcr-cd3分子和lck介导的zap-70磷酸化水平减弱，进而激活其下游信号通路。pd-1/pd-l对免疫的负调控主要是通过抑制pi3k-akt和ras信号通路，阻断对t细胞激活、增殖、功能和生存等具有重要作用的转录因子的活化，如激活蛋白-1(ap-1)、活化t细胞的核因子(nfat)和nf-κb。
4、此外，众多研究表明，pd-1/pd-l信号通路的异常与人类多种肿瘤的发生、发展和预后不良存在密切的关系。在肿瘤微环境中，当pd-1/pd-l1信号通路被过度激活后，肿瘤细胞可以通过抗凋亡信号以及抑制抗原特异性t淋巴细胞的活性而获得生存。另外，使用pd-1或pd-l1抗体阻断pd-1/pd-l1信号通路则能够抑制肿瘤细胞的生长。通过逆转对t淋巴细胞信号转导的影响，重新激活t淋巴细胞，同时促进效应t淋巴细胞和记忆t淋巴细胞的生成以及抑制调节性t淋巴细胞的分化，最终增强肿瘤微环境内t淋巴细胞的免疫杀伤能力，从而达到治疗肿瘤的目的。目前全球已经有和等多款pd-1/pd-l1单克隆抗体药物上市，广泛应用于临床治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、肾癌、膀胱癌等多种实体肿瘤和血液癌症，临床治疗效果显著，并且目前适应症还在不断地增加。与此同时，pd-1/pd-l1单抗药物与其它药物联用治疗多种恶性肿瘤的临床试验也在积极的开展中。
5、然而，pd-1/pd-l1单抗药物也存在明显的不足，如易导致t细胞过度激活，引发免疫相关副作用，加上不能口服给药，依从性差，且制备和纯化难度大，造成价格昂贵等。因此研发pd-1/pd-l1小分子抑制剂具有重要价值。
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术的第一目的是提供一种联苯基取代的五元杂环类化合物，第二目的是提供一种所述化合物的制备方法，第三目的是提供一种含有所述化合物的药物组合物，第四目的是提供一种所述化合物及其药物组合的药物应用。
2、技术方案：本专利技术所述的联苯基取代的五元杂环类化合物具有式(ⅰ)的结构，还包含其立体异构体、内消旋体、外消旋体、前药、结晶、药学上可接受的盐或它们的混合物，
3、
4、其中：
5、a、b选自c、n或o；
6、x选自n、o或s；
7、r1选自c1-c4烷基、氰基、羟基或卤素；
8、r2选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基或-o(ch2)2o-；
9、r3、r4各自独立地选自氢、c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、c1-c8烷胺基、c3-c8环烷基、5-7元杂环基，或者r3、r4与它们连接的氮原子一起形成5-7元杂环基；所述的5-7元杂环基包含一个或多个选自o、s或n杂原子；所述的c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、c1-c8烷胺基、c3-c8环烷基或5-7元杂环基被一个或多个y基团取代；
10、y选自氢、卤素、羟基、巯基、甲硫基、羰基、羧基、氨基、胍基、呋喃基、四氢吡咯基、吗啉基、n-甲基哌嗪基、c1-c4烷基、-co2r5、-nhcor5、-nr6r7或-conr6r7；所述的c1-c4烷基被一个或多个氢、羟基或卤素取代；
11、r5选自c1-c8烷基；
12、r6、r7各自独立地选自氢、c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、c3-c8环烷基，或者r6、r7与它们连接的氮原子一起形成5-7元杂环基；所述的c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、c3-c8环烷基或5-7元杂环基被一个或多个z基团取代；
13、z选自氢、卤素、羟基、巯基、羧基、氨基或乙酰胺基。
14、优选，所述结构中：
15、a、b、x选自以下任一的情形：
16、(1)当a为n时，b为n或o，x为n、o或s；
17、(2)当a为c时，b为n或c，x为o或s；
18、r1选自甲基或卤素；
19、r2选自氢、卤素或-o(ch2)2o-；
20、r3、r4各自独立地选自氢、c1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种联苯基取代的五元杂环类化合物，其特征在于，具有式(I)的结构，还包含其立体异构体、内消旋体、外消旋体、前药、结晶、药学上可接受的盐或它们的混合物，
2.根据权利要求1所述的联苯基取代的五元杂环类化合物，其特征在于，所述结构中：
3.根据权利要求1所述的联苯基取代的五元杂环类化合物，其特征在于，所述结构中：
4.根据权利要求1所述的联苯基取代的五元杂环类化合物，其特征在于，选自以下任一的化合物：
5.根据权利要求1所述的联苯基取代的五元杂环类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述化合物与酸或碱形成的盐，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸、阿魏酸；所述碱选自含有碱金属阳离子、碱土金属阳离子或铵阳离子盐的无机碱，或者胆碱、哌嗪、吗啉、三乙胺、二异丙胺、三甲胺。
6.一种权利要求1所述的联苯基取代的五元杂环类化合物的制备方法，其特征在于，选自以下任一的方法：
7.一种
8.一种权利要求1所述的联苯基取代的五元杂环类化合物或者权利要求7所述的药物组合物在制备PD-L1抑制剂药物中的应用。
9.一种权利要求1所述的联苯基取代的五元杂环类化合物或者权利要求7所述的药物组合物在制备免疫调节剂类药物中的应用。
10.根据权利要求8或9所述的应用，其特征在于，所述药物为预防或治疗肿瘤、感染性疾病、炎症性疾病、器官移植排斥和自身免疫性疾病。
...【技术特征摘要】
1.一种联苯基取代的五元杂环类化合物，其特征在于，具有式(i)的结构，还包含其立体异构体、内消旋体、外消旋体、前药、结晶、药学上可接受的盐或它们的混合物，
2.根据权利要求1所述的联苯基取代的五元杂环类化合物，其特征在于，所述结构中：
3.根据权利要求1所述的联苯基取代的五元杂环类化合物，其特征在于，所述结构中：
4.根据权利要求1所述的联苯基取代的五元杂环类化合物，其特征在于，选自以下任一的化合物：
5.根据权利要求1所述的联苯基取代的五元杂环类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述化合物与酸或碱形成的盐，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸、阿魏...
【专利技术属性】
技术研发人员：赖宜生，王悦，刘敦恺，杨帆，文博杰，徐宇，欧阳宜强，吴寅飞，范重阳，唐嘉琦，陈西敬，刘晶晶，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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